Chelat-Therapie bei Eisenüberladung mit Pyridoxal-Isonicotinoyl-Hydrazon

HINTERGRUND:

Eine Eisenüberladung bei Patienten mit refraktärer Anämie kann die Folge wiederholter Bluttransfusionen, einer übermäßigen Aufnahme von Eisen aus der Nahrung oder einer Kombination aus beidem sein. Dem Körper fehlen wirksame Mittel zur Ausscheidung von überschüssigem Eisen, und bei Patienten mit refraktärer Anämie übersteigt eine unaufhaltsame Anhäufung von Eisen, das in transfundierten roten Blutkörperchen enthalten ist oder aus der Nahrung aufgenommen wird, schließlich die Kapazität des Körpers für eine sichere Speicherung. Ohne Behandlung führt eine weit verbreitete eiseninduzierte Schädigung der Leber, des Herzens, der Bauchspeicheldrüse und anderer Organe zu einem frühen Tod, meistens als Folge einer Herzinsuffizienz.

Die Behandlung mit einem Chelatbildner, der in der Lage ist, Eisen zu binden und seine Ausscheidung aus dem Körper zu ermöglichen, ist der am weitesten verbreitete therapeutische Ansatz. Desferrioxamin wurde erstmals vor 30 Jahren eingeführt und ist der einzige Eisenchelatbildner, der jetzt klinisch verwendet wird. Eine Reihe neuerer Studien hat gezeigt, dass eine regelmäßige Chelat-Therapie mit Desferrioxamin Organschäden verhindern und das Überleben bei transfusionsabhängigen Patienten mit Thalassaemia major und anderen Erkrankungen verbessern kann. Oral verabreichtes Desferrioxamin wird jedoch schlecht resorbiert und muss, um wirksam zu sein, durch subkutane oder intravenöse Infusion mit einer kleinen tragbaren Spritzenpumpe verabreicht werden, idealerweise über 12 Stunden pro Tag. Die Compliance mit diesem Regime ist häufig schlecht, insbesondere bei Jugendlichen mit Thalassämie major, die möglicherweise das größte Risiko für die tödlichen Komplikationen einer Eisenüberladung haben. Bei modernen Transfusionsprogrammen ist eine der Hauptbedrohungen für das Leben von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie die Nichteinhaltung der Eisen-Chelat-Therapie. Darüber hinaus übersteigen die Kosten der Desferrioxamin-Therapie bei einer transfusionsabhängigen Therapie 10.000 $ pro Jahr, teilweise weil das Medikament aus Bakterienkulturen isoliert werden muss. Trotz der Einschränkungen haben Studien mit Desferrioxamin die Eisenchelation als therapeutischen Ansatz bei Eisenüberladung validiert.

PIH wurde erstmals 1979 als wirksamer Eisenchelator in vitro erkannt. Es wird leicht durch die Schiffsche Basenkondensation von zwei weit verbreiteten, preiswerten Arzneimitteln, Vitamin B-6 (Pyridoxal) und dem Antituberkulosemittel Isoniazid, hergestellt. Die jüngsten Phase-I-Studien mit niedrig dosiertem PIH bei gesunden Kontrollpersonen und Freiwilligen mit Eisenüberladung haben keine Hinweise auf Toxizität gefunden, während sie eine Menge an Eisenausscheidung hervorrufen, die bei der Behandlung von nicht transfusionsabhängigen Patienten mit Eisenüberladung klinisch nützlich wäre Anämien. Die Studie sollte den Nachweis erbringen, dass oral verabreichtes PIH chronische subkutane Infusionen von Desferrioxamin bei der Behandlung von Eisenüberladung bei refraktärer Anämie ersetzen kann.

Die Studie war Teil einer vom Institut initiierten Studie über Eisenüberladung: Cooley-Anämie und andere Erkrankungen.

DESIGN-NARRATIVE:

Es gab drei Studien in der Phase-II-Studie. Studie 1 zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem PIH bei der Reduzierung der Eisenbelastung des Körpers auf nahezu normale Werte bei nicht transfusionsabhängigen Patienten mit Eisenladungsanämie. Studie 2 zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem PIH bei der Aufrechterhaltung nahezu normaler Eisenspeicher im Körper bei transfusionsabhängigen Patienten, die zuvor mit chronischem subkutanem oder intravenösem Desferrioxamin gut cheliert worden waren. Studie 3 zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem PIH bei der Reduzierung der Eisenbelastung des Körpers auf nahezu normale Werte bei eisenüberladenen transfusionsabhängigen Patienten. Die Studien 1 und 2 wurden gleichzeitig durchgeführt. Studie 3 begann, nachdem die in den ersten beiden Studien verwendeten Methoden eine ausreichende Menge an Eisenausscheidung dokumentierten, um es den mit Eisen beladenen Transfusionspatienten zu ermöglichen, mit der laufenden transfusionalen Beladung Schritt zu halten und frühere Ansammlungen von Eisen auszuscheiden. Nach einer anfänglichen 21-tägigen Gleichgewichtsstudie zum Nachweis, dass eine ausgewählte Dosis von PIH eine ausreichende Eisenausscheidung bewirkte, wurde bei den Patienten mit einer chronischen Therapie begonnen. PIH oder Placebo wurden an den Tagen 4 bis 9 und 13 bis 18 in einem randomisierten, doppelblinden Cross-over-Design verabreicht. Studie 4 zeigte bei 21 Patienten die Wirksamkeit von oralem Deferipron bei der Induktion einer anhaltenden Abnahme der Eisenkonzentration im Körper, die mit der Vermeidung von Komplikationen durch Eisenüberladung vereinbar ist.

Wiederholte Gleichgewichtsstudien wurden nach drei Monaten, sechs Monaten und danach mindestens jährlich durchgeführt, wobei hämatologische und biochemische Parameter im ersten Monat in wöchentlichen Abständen, in den nächsten zwei Monaten in zweiwöchentlichen Abständen und danach mindestens monatlich überwacht wurden. Die Studien wurden am Cleveland Metropolitan General Hospital und am Siriraj Hospital in Bangkok, Thailand, durchgeführt.