Chelationsterapi af jernoverbelastning med Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazon

BAGGRUND:

Overbelastning af jern hos patienter med refraktær anæmi kan være konsekvensen af ​​gentagen blodtransfusion, overdreven absorption af jern i kosten eller af en kombination af begge. Kroppen mangler ethvert effektivt middel til udskillelse af overskydende jern, og hos patienter med refraktær anæmi overstiger en ubønhørlig ophobning af jern indeholdt i transfunderede røde blodlegemer eller absorberet fra kosten til sidst kroppens kapacitet til sikker opbevaring. Uden behandling efterfølges udbredt jern-induceret skade på leveren, hjertet, bugspytkirtlen og andre organer af en tidlig død, oftest resultatet af hjertesvigt.

Behandling med et chelateringsmiddel, der er i stand til at sekvestrere jern og tillade dets udskillelse fra kroppen, er den mest udbredte terapeutiske tilgang. Desferrioxamin blev først introduceret for 30 år siden og er det eneste jernchelaterende middel, der nu er i klinisk brug. En række nyere undersøgelser har vist, at regelmæssig chelatbehandling med desferrioxamin kan forhindre organskader og forbedre overlevelsen hos transfusionsafhængige patienter med thalassæmi major og andre lidelser. Desferrioxamin, der gives oralt, absorberes imidlertid dårligt, og for at være effektivt skal det gives ved subkutan eller intravenøs infusion med en lille bærbar sprøjtepumpe, ideelt i 12 timer hver dag. Overholdelse af denne kur er ofte dårlig, især hos unge med thalassæmi major, som kan have størst risiko for dødelige komplikationer af jernoverskud. Med moderne transfusionsprogrammer er en af ​​de største trusler mod livet hos patienter med transfusionsafhængig anæmi manglende overholdelse af jernchelatbehandling. Desuden overstiger omkostningerne ved desferrioxaminbehandling i transfusionsafhængig terapi $10.000 om året, delvist fordi lægemidlet skal isoleres fra bakteriekulturer. På trods af begrænsningerne har forsøg med desferrioxamin valideret jernkelering som en terapeutisk tilgang til jernoverbelastning.

PIH blev først anerkendt som en effektiv jernchelator in vitro i 1979. Det fremstilles let ved Schiff-basekondensering af to meget anvendte, billige lægemidler, vitamin B-6 (pyridoxal) og det antituberkuløse middel isoniazid. De nylige fase I undersøgelser af lavdosis PIH i raske kontroller og frivillige med jernoverskud har ikke fundet tegn på toksicitet, mens de producerer en mængde jernudskillelse, der ville være klinisk nyttig i behandlingen af ​​ikke-transfusionsafhængige patienter med jernbelastning anæmi. Forsøget skal give bevis for, at oralt administreret PIH kan erstatte kroniske subkutane infusioner af desferrioxamin til håndtering af jernoverskud ved refraktær anæmi.

Forsøget var en del af en institut-initieret undersøgelse af jernoverbelastning: Cooleys anæmi og andre lidelser.

DESIGN FORTÆLLING:

Der var tre studier i fase II-studiet. Undersøgelse 1 viste sikkerheden og effektiviteten af ​​oral PIH til at reducere kroppens jernbyrde til næsten normale niveauer hos ikke-transfusionsafhængige patienter med jernbelastende anæmi. Undersøgelse 2 viste sikkerheden og effektiviteten af ​​oral PIH til at opretholde næsten normale kropsjernlagre hos transfusionsafhængige patienter, som tidligere var blevet godt chelateret med kronisk subkutan eller intravenøs desferrioxamin. Undersøgelse 3 viste sikkerhed og effektivitet af oral PIH til at reducere kroppens jernbyrde til næsten normale niveauer hos jernbelastede transfusionsafhængige patienter. Studie 1 og 2 blev udført sideløbende. Undersøgelse 3 begyndte, efter at metoderne anvendt i de første to undersøgelser dokumenterede et tilstrækkeligt niveau af jernudskillelse til at tillade de jernfyldte transfusionspatienter at holde trit med den igangværende transfusionsbelastning og udskille tidligere ophobninger af jern. Efter et indledende 21 dages balancestudie for at påvise, at en udvalgt dosis af PIH producerede tilstrækkelig jernudskillelse, blev patienter påbegyndt med kronisk terapi. PIH eller placebo blev givet på dag 4 til 9 og dag 13 til 18 i et randomiseret, dobbeltblindt, cross-over design. Undersøgelse 4 viste effektiviteten hos 21 patienter af oral deferipron til at inducere vedvarende fald i kroppens jernkoncentrationer, der er forenelige med undgåelse af komplikationer fra jernoverskud.

Gentagne balanceundersøgelser blev udført efter tre måneder, seks måneder og derefter mindst årligt med hæmatologiske og biokemiske parametre overvåget med ugentlige intervaller i den første måned, hver anden uge i de næste to måneder og mindst hver måned derefter. Undersøgelser blev udført på Cleveland Metropolitan General Hospital og på Siriraj Hospital i Bangkok, Thailand.