Chelatietherapie van ijzerstapeling met pyridoxal isonicotinoyl hydrazone

ACHTERGROND:

IJzerstapeling bij patiënten met refractaire anemie kan het gevolg zijn van herhaalde bloedtransfusie, van overmatige opname van ijzer uit de voeding of van een combinatie van beide. Het lichaam heeft geen effectieve middelen voor de uitscheiding van overtollig ijzer en bij patiënten met refractaire bloedarmoede overschrijdt een onverbiddelijke ophoping van ijzer in rode bloedlichaampjes of geabsorbeerd uit het dieet uiteindelijk de capaciteit van het lichaam voor veilige opslag. Zonder behandeling wordt wijdverspreide door ijzer veroorzaakte schade aan de lever, het hart, de pancreas en andere organen gevolgd door een vroege dood, meestal het gevolg van hartfalen.

Behandeling met een chelaatvormer die in staat is ijzer te sekwestreren en de uitscheiding ervan uit het lichaam mogelijk te maken, is de meest gebruikte therapeutische benadering. Desferrioxamine werd 30 jaar geleden voor het eerst geïntroduceerd en is de enige ijzerchelaatvormer die nu klinisch wordt gebruikt. Een aantal recente onderzoeken heeft aangetoond dat regelmatige chelatietherapie met desferrioxamine orgaanschade kan voorkomen en de overleving kan verbeteren bij transfusieafhankelijke patiënten met thalassemie major en andere aandoeningen. Oraal toegediend desferrioxamine wordt echter slecht geabsorbeerd en om effectief te zijn moet het worden toegediend via subcutane of intraveneuze infusie met behulp van een kleine draagbare spuitpomp, idealiter gedurende 12 uur per dag. Naleving van dit regime is vaak slecht, vooral bij adolescenten met thalassemie major die mogelijk het grootste risico lopen op de dodelijke complicaties van ijzerstapeling. Met moderne transfusieprogramma's is een van de belangrijkste bedreigingen voor het leven van patiënten met transfusieafhankelijke anemie het niet-naleven van ijzerchelatietherapie. Bovendien bedragen de kosten van desferrioxamine-therapie bij transfusieafhankelijke therapie meer dan $ 10.000 per jaar, deels omdat het medicijn uit bacterieculturen moet worden geïsoleerd. Ondanks de beperkingen hebben proeven met desferrioxamine ijzerchelatie gevalideerd als een therapeutische benadering van ijzerstapeling.

PIH werd voor het eerst erkend als een effectieve ijzerchelator in vitro in 1979. Het wordt gemakkelijk geproduceerd door de Schiffse basecondensatie van twee veelgebruikte, goedkope medicijnen, vitamine B-6 (pyridoxal) en het antituberculeuze middel isoniazide. De recente fase I-onderzoeken van PIH met een lage dosis bij gezonde controles en vrijwilligers met ijzerstapeling hebben geen bewijs van toxiciteit gevonden, terwijl een hoeveelheid ijzeruitscheiding werd geproduceerd die klinisch nuttig zou zijn bij de behandeling van niet-transfusieafhankelijke patiënten met ijzerstapeling. bloedarmoede. De proef moet bewijzen dat oraal toegediende PIH kan worden gebruikt in de plaats van chronische subcutane infusies van desferrioxamine bij de behandeling van ijzerstapeling bij refractaire anemie.

De proef was onderdeel van een door het instituut geïnitieerd onderzoek naar ijzerstapeling: Cooley's bloedarmoede en andere aandoeningen.

ONTWERP VERHAAL:

Er waren drie onderzoeken in de fase II-studie. Studie 1 toonde de veiligheid en effectiviteit aan van orale PIH bij het verminderen van de ijzerbelasting in het lichaam tot bijna normale niveaus bij niet-transfusieafhankelijke patiënten met bloedarmoede door ijzerstapeling. Studie 2 toonde de veiligheid en effectiviteit aan van orale PIH bij het handhaven van bijna normale ijzervoorraden in het lichaam bij transfusieafhankelijke patiënten die eerder goed waren gecheleerd met chronisch subcutaan of intraveneus desferrioxamine. Studie 3 toonde de veiligheid en effectiviteit aan van orale PIH bij het verminderen van de ijzerbelasting in het lichaam tot bijna normale niveaus bij met ijzer beladen transfusieafhankelijke patiënten. Onderzoek 1 en 2 werden gelijktijdig uitgevoerd. Onderzoek 3 begon nadat de methoden die in de eerste twee onderzoeken werden gebruikt, een voldoende niveau van ijzeruitscheiding hadden gedocumenteerd om de met ijzer beladen transfusiepatiënten in staat te stellen gelijke tred te houden met de lopende transfusiebelasting en eerdere ophopingen van ijzer uit te scheiden. Na een eerste evenwichtsonderzoek van 21 dagen om aan te tonen dat een geselecteerde dosis PIH voldoende ijzeruitscheiding opleverde, begonnen de patiënten met chronische therapie. PIH of placebo werden gegeven op dag 4 tot 9 en dag 13 tot 18 in een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over opzet. Onderzoek 4 toonde de werkzaamheid aan bij 21 patiënten van oraal deferipron bij het induceren van aanhoudende verlagingen van de ijzerconcentraties in het lichaam die verenigbaar zijn met het vermijden van complicaties door ijzerstapeling.

Herhaalde evenwichtsonderzoeken werden uitgevoerd na drie maanden, zes maanden en daarna ten minste jaarlijks, waarbij de hematologische en biochemische parameters wekelijks werden gecontroleerd gedurende de eerste maand, met tussenpozen van twee weken gedurende de volgende twee maanden en daarna ten minste maandelijks. Studies werden uitgevoerd in het Cleveland Metropolitan General Hospital en in het Siriraj Hospital in Bangkok, Thailand.