Raudan ylikuormituksen kelatointihoito pyridoksaali-isonikotinoyylihydratsonilla

TAUSTA:

Refraktorista anemiaa sairastavien potilaiden raudan liikakuormitus voi johtua toistuvasta verensiirrosta, ravinnosta saatavan raudan liiallisesta imeytymisestä tai näiden yhdistelmästä. Elimistöllä ei ole tehokkaita keinoja ylimääräisen raudan erittämiseen, ja refraktaarista anemiaa sairastavilla potilailla verensiirtoon siirrettyjen punasolujen sisältämän tai ruokavaliosta imeytyneen raudan vääjäämätön kerääntyminen ylittää lopulta kehon turvallisen varastointikyvyn. Ilman hoitoa laajalle levinneitä raudan aiheuttamia maksan, sydämen, haiman ja muiden elinten vaurioita seuraa varhainen kuolema, useimmiten sydämen vajaatoiminnan seurauksena.

Hoito kelatoivalla aineella, joka pystyy sitomaan rautaa ja mahdollistamaan sen erittymisen kehosta, on yleisimmin käytetty terapeuttinen lähestymistapa. Desferrioksamiini esiteltiin ensimmäisen kerran 30 vuotta sitten, ja se on ainoa raudan kelatoiva aine, joka on nyt kliinisessä käytössä. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että säännöllinen kelatointihoito desferrioksamiinilla voi estää elinvaurioita ja parantaa eloonjäämistä verensiirrosta riippuvaisilla potilailla, joilla on suuri talassemia ja muita häiriöitä. Suun kautta annettu desferrioksamiini imeytyy kuitenkin huonosti, ja ollakseen tehokas se on annettava ihonalaisena tai suonensisäisenä infuusiona pienellä kannettavalla ruiskupumpulla, mieluiten 12 tunnin ajan joka päivä. Tämän hoito-ohjelman noudattaminen on usein huonoa, erityisesti nuorilla, joilla on suuri talassemia ja joilla saattaa olla suurin riski saada raudan liikakuormituksen tappavia komplikaatioita. Nykyaikaisilla verensiirto-ohjelmilla yksi tärkeimmistä verensiirroista riippuvaisten anemiapotilaiden elämän uhista on rautakelaatiohoidon noudattamatta jättäminen. Lisäksi desferrioksamiinihoidon kustannukset verensiirrosta riippuvaisessa hoidossa ylittävät 10 000 dollaria vuodessa, osittain siksi, että lääke on eristettävä bakteeriviljelmistä. Rajoituksista huolimatta desferrioksamiinikokeet ovat vahvistaneet raudan kelaation terapeuttisena lähestymistapana raudan ylikuormitukseen.

PIH tunnustettiin ensimmäisen kerran tehokkaaksi raudan kelaattoriksi in vitro vuonna 1979. Sitä valmistetaan helposti kahden laajalti käytetyn, halvan lääkkeen, B-6-vitamiinin (pyridoksaalin) ja tuberkuloosilääkkeen isoniatsidin Schiff-emäskondensaatiolla. Äskettäiset faasin I tutkimukset pieniannoksisista PIH:sta terveillä kontrolleilla ja vapaaehtoisilla, joilla on raudan ylikuormitus, eivät ole löytäneet todisteita toksisuudesta, vaikka ne tuottaisivat sellaisen määrän rautaa erittymään, joka olisi kliinisesti hyödyllinen hoidettaessa verensiirrosta riippumattomia potilaita, joilla on rautakuormitus. anemiat. Kokeessa on todistettava, että suun kautta annettava PIH voidaan korvata kroonisilla ihonalaisilla desferrioksamiini-infuusioilla hoidettaessa raudan ylikuormitusta refraktorisessa anemiassa.

Tutkimus oli osa instituutin käynnistämää tutkimusta Iron Overload: Cooleyn anemia ja muut häiriöt.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Vaiheen II tutkimuksessa oli kolme tutkimusta. Tutkimus 1 osoitti suun kautta annetun PIH:n turvallisuuden ja tehokkuuden vähentämään kehon rautakuormitusta lähes normaalille tasolle ei-verensiirrosta riippuvaisilla potilailla, joilla on rautakuormitusanemia. Tutkimus 2 osoitti suun kautta annetun PIH:n turvallisuuden ja tehokkuuden lähes normaaleiden kehon rautavarastojen ylläpitämisessä verensiirrosta riippuvaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin kelatoituneet hyvin kroonisella ihonalaisella tai suonensisäisellä desferrioksamiinilla. Tutkimus 3 osoitti oraalisen PIH:n turvallisuuden ja tehokkuuden vähentämään kehon rautakuormitusta lähes normaalille tasolle rautakuormitetuilla verensiirrosta riippuvaisilla potilailla. Tutkimukset 1 ja 2 suoritettiin samanaikaisesti. Tutkimus 3 aloitettiin sen jälkeen, kun kahdessa ensimmäisessä tutkimuksessa käytetyt menetelmät dokumentoivat riittävän raudan erittymisen, jotta rautakuormitetut verensiirtopotilaat pystyivät pysymään käynnissä olevan verensiirtokuormituksen tahdissa ja erittämään aiemmat raudan kertymät. Alkuperäisen 21 päivän tasapainotutkimuksen jälkeen, jossa osoitettiin, että valittu PIH-annos tuotti riittävästi raudan erittymistä, potilaille aloitettiin krooninen hoito. PIH:ta tai lumelääkettä annettiin päivinä 4–9 ja päivinä 13–18 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, ristikkäismallissa. Tutkimus 4 osoitti 21 potilaalla oraalisen deferipronin tehokkuutta kehon rautapitoisuuden jatkuvassa laskussa, mikä on yhteensopiva raudan liikakuormituksen aiheuttamien komplikaatioiden välttämisen kanssa.

Toistetut tasapainotutkimukset suoritettiin kolmen kuukauden, kuuden kuukauden ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa. Hematologisia ja biokemiallisia parametreja seurattiin viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan, kahden viikon välein seuraavan kahden kuukauden ajan ja vähintään kuukausittain sen jälkeen. Tutkimukset suoritettiin Cleveland Metropolitan General Hospitalissa ja Siriraj Hospitalissa Bangkokissa, Thaimaassa.