Terapia de quelação de sobrecarga de ferro com piridoxal isonicotinoil hidrazona

FUNDO:

A sobrecarga de ferro em pacientes com anemia refratária pode ser consequência de transfusões sanguíneas repetidas, da absorção excessiva de ferro dietético ou de uma combinação de ambos. O corpo carece de meios eficazes para a excreção do excesso de ferro e, em pacientes com anemia refratária, um acúmulo inexorável de ferro contido nas hemácias transfundidas ou absorvido da dieta acaba excedendo a capacidade de armazenamento seguro do corpo. Sem tratamento, danos generalizados induzidos por ferro no fígado, coração, pâncreas e outros órgãos são seguidos por uma morte precoce, na maioria das vezes resultante de insuficiência cardíaca.

O tratamento com um agente quelante capaz de sequestrar o ferro e permitir sua excreção do organismo é a abordagem terapêutica mais utilizada. A desferrioxamina foi introduzida pela primeira vez há 30 anos e é o único agente quelante de ferro atualmente em uso clínico. Vários estudos recentes mostraram que a terapia de quelação regular com desferrioxamina pode prevenir danos aos órgãos e melhorar a sobrevida em pacientes dependentes de transfusão com talassemia maior e outros distúrbios. No entanto, a desferrioxamina administrada por via oral é pouco absorvida e, para ser eficaz, deve ser administrada por infusão subcutânea ou intravenosa usando uma pequena bomba de seringa portátil, idealmente por 12 horas por dia. A adesão a esse regime costuma ser ruim, principalmente em adolescentes com talassemia major, que podem estar sob maior risco de complicações letais de sobrecarga de ferro. Com os programas de transfusão modernos, uma das principais ameaças à vida em pacientes com anemias dependentes de transfusão é a não adesão à terapia de quelação de ferro. Além disso, o custo da terapia com desferrioxamina na terapia dependente de transfusão excede US$ 10.000 por ano, em parte porque a droga deve ser isolada de culturas bacterianas. Apesar das limitações, os ensaios de desferrioxamina validaram a quelação de ferro como uma abordagem terapêutica para a sobrecarga de ferro.

O PIH foi reconhecido pela primeira vez como um quelante de ferro eficaz in vitro em 1979. É facilmente produzido pela condensação da base de Schiff de dois medicamentos baratos e amplamente usados, a vitamina B-6 (piridoxal) e o agente antituberculoso isoniazida. Os recentes estudos de Fase I de baixa dose de PIH em controles saudáveis ​​e voluntários com sobrecarga de ferro não encontraram evidências de toxicidade ao produzir uma quantidade de excreção de ferro que seria clinicamente útil no tratamento de pacientes não dependentes de transfusão com sobrecarga de ferro anemias. O estudo deve fornecer evidências de que o PIH administrado por via oral pode ser substituído por infusões subcutâneas crônicas de desferrioxamina no tratamento da sobrecarga de ferro na anemia refratária.

O ensaio foi parte de um estudo iniciado pelo Instituto sobre Sobrecarga de Ferro: Anemia de Cooley e Outros Distúrbios.

NARRATIVA DO DESENHO:

Havia três estudos no ensaio de Fase II. O estudo 1 demonstrou a segurança e a eficácia do PIH oral na redução da carga corporal de ferro para níveis quase normais em pacientes não dependentes de transfusão com anemias por sobrecarga de ferro. O estudo 2 demonstrou a segurança e a eficácia do PIH oral na manutenção dos estoques corporais de ferro quase normais em pacientes dependentes de transfusão que haviam sido previamente bem quelatados com desferrioxamina subcutânea ou intravenosa crônica. O estudo 3 demonstrou a segurança e a eficácia do PIH oral na redução da carga corporal de ferro para níveis próximos do normal em pacientes dependentes de transfusão carregada de ferro. Os estudos 1 e 2 foram realizados simultaneamente. O estudo 3 começou depois que os métodos usados ​​nos dois primeiros estudos documentaram um nível suficiente de excreção de ferro para permitir que os pacientes com transfusão carregada de ferro mantivessem o ritmo com a carga transfusional contínua e excretassem acumulações anteriores de ferro. Após um estudo de equilíbrio inicial de 21 dias para demonstrar que uma dose selecionada de PIH produziu excreção de ferro suficiente, os pacientes iniciaram a terapia crônica. PIH ou placebo foram administrados nos dias 4 a 9 e nos dias 13 a 18 em um projeto randomizado, duplo-cego e cruzado. O estudo 4 demonstrou a eficácia em 21 pacientes de deferiprona oral na indução de reduções sustentadas nas concentrações corporais de ferro, compatíveis com a prevenção de complicações decorrentes da sobrecarga de ferro.

Estudos de equilíbrio repetidos foram realizados em três meses, seis meses e, posteriormente, pelo menos anualmente, com parâmetros hematológicos e bioquímicos monitorados em intervalos semanais durante o primeiro mês, em intervalos quinzenais nos dois meses seguintes e, posteriormente, pelo menos mensalmente. Os estudos foram conduzidos no Cleveland Metropolitan General Hospital e no Siriraj Hospital em Bangkok, Tailândia.