Chelatační terapie přetížení železem s pyridoxal isonicotinoyl hydrazonem

POZADÍ:

Přetížení železem u pacientů s refrakterní anémií může být důsledkem opakované krevní transfuze, nadměrného vstřebávání železa z potravy nebo kombinace obou. Organismus postrádá jakékoli účinné prostředky pro vylučování přebytečného železa a u pacientů s refrakterní anémií neúprosné hromadění železa obsaženého v transfuzních červených krvinkách nebo absorbovaného ze stravy nakonec překračuje kapacitu těla pro bezpečné skladování. Bez léčby je rozsáhlé poškození jater, srdce, slinivky a dalších orgánů způsobené železem následováno předčasnou smrtí, nejčastěji v důsledku srdečního selhání.

Léčba chelatačním činidlem schopným sekvestrovat železo a umožnit jeho vylučování z těla je nejrozšířenějším terapeutickým přístupem. Desferrioxamin byl poprvé představen před 30 lety a je jediným chelatačním činidlem železa, které se nyní klinicky používá. Řada nedávných studií ukázala, že pravidelná chelatační terapie desferrioxaminem může zabránit poškození orgánů a zlepšit přežití u pacientů závislých na transfuzi s thalassemia major a dalšími poruchami. Desferrioxamin podávaný perorálně se však špatně vstřebává a aby byl účinný, musí být podáván subkutánní nebo intravenózní infuzí pomocí malé přenosné injekční pumpy, ideálně po dobu 12 hodin každý den. Dodržování tohoto režimu je často špatné, zejména u dospívajících s thalassemia major, kteří mohou být vystaveni největšímu riziku letálních komplikací přetížení železem. U moderních transfuzních programů je jedním z hlavních ohrožení života pacientů s anémiemi závislými na transfuzi nedodržování chelatační terapie železa. Navíc náklady na terapii desferrioxaminem v terapii závislé na transfuzi přesahují 10 000 USD ročně, částečně proto, že lék musí být izolován z bakteriálních kultur. Navzdory omezením studie s desferrioxaminem potvrdily chelataci železa jako terapeutický přístup k přetížení železem.

PIH byl poprvé rozpoznán jako účinný chelátor železa in vitro v roce 1979. Snadno se vyrábí kondenzací dvou široce používaných, levných léků, vitaminu B-6 (pyridoxalu) a antituberkulotika isoniazidu, na Schiffově bázi. Nedávné studie fáze I nízkých dávek PIH u zdravých kontrol a dobrovolníků s přetížením železem nenalezly žádné důkazy toxicity, zatímco produkují takové množství vylučování železa, které by bylo klinicky užitečné při léčbě pacientů závislých na transfuzích s přetížením železem. anémie. Studie by měla poskytnout důkaz, že perorálně podávaný PIH může nahradit chronické subkutánní infuze desferrioxaminu při zvládání přetížení železem u refrakterní anémie.

Zkouška byla součástí studie iniciované Institutem Iron Overload: Cooley's Anemia and Other Disorders.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Ve studii fáze II byly tři studie. Studie 1 prokázala bezpečnost a účinnost perorálního PIH při snižování zátěže těla železem na téměř normální hladiny u pacientů nezávislých na transfuzích s anémií s vysokým obsahem železa. Studie 2 prokázala bezpečnost a účinnost perorálního PIH při udržování téměř normálních tělesných zásob železa u pacientů závislých na transfuzi, kteří byli dříve dobře chelatováni chronickým subkutánním nebo intravenózním desferrioxaminem. Studie 3 prokázala bezpečnost a účinnost perorálního PIH při snižování zátěže těla železem na téměř normální hladiny u pacientů závislých na transfuzích s vysokým obsahem železa. Studie 1 a 2 byly prováděny souběžně. Studie 3 byla zahájena poté, co metody použité v prvních dvou studiích zdokumentovaly dostatečnou úroveň vylučování železa, aby umožnila pacientům s transfuzí naplněnou železem držet krok s probíhající transfuzní zátěží a vylučovat předchozí nahromaděné železo. Po úvodní 21denní bilanční studii, která měla prokázat, že vybraná dávka PIH produkuje dostatečné vylučování železa, byla u pacientů zahájena chronická terapie. PIH nebo placebo byly podávány ve dnech 4 až 9 a ve dnech 13 až 18 v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, zkříženém designu. Studie 4 prokázala účinnost perorálního deferipronu u 21 pacientů při navození trvalého snížení koncentrací železa v těle kompatibilního s vyhnutím se komplikacím z přetížení železem.

Opakované bilanční studie byly prováděny po třech měsících, šesti měsících a poté alespoň jednou ročně s hematologickými a biochemickými parametry monitorovanými v týdenních intervalech první měsíc, ve dvoutýdenních intervalech další dva měsíce a poté alespoň jednou měsíčně. Studie byly provedeny v Cleveland Metropolitan General Hospital a v nemocnici Siriraj v Bangkoku v Thajsku.