Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone을 사용한 철분 과부하의 킬레이션 요법

배경:

불응성 빈혈 환자의 철 과잉은 반복적인 수혈, 식이 철의 과도한 흡수 또는 이 둘의 조합의 결과일 수 있습니다. 인체에는 과잉 철분을 효과적으로 배설할 수 있는 수단이 없으며 불응성 빈혈 환자의 경우 수혈된 적혈구에 포함되거나 식단에서 흡수된 철분이 냉혹하게 축적되어 결국 인체의 안전한 저장 용량을 초과하게 됩니다. 치료하지 않으면 간, 심장, 췌장 및 기타 기관에 대한 광범위한 철 유발 손상에 이어 조기 사망이 발생하며 대부분 심부전으로 인해 발생합니다.

철분을 격리하고 체외로 배출할 수 있는 킬레이트제로 치료하는 것이 가장 널리 사용되는 치료법입니다. Desferrioxamine은 30년 전에 처음 도입되었으며 현재 임상에서 사용되는 유일한 철 킬레이트제입니다. 많은 최근 연구에서 데스페리옥사민을 사용한 정기적인 킬레이션 요법이 장기 손상을 예방하고 수혈 의존성 주요 지중해빈혈 및 기타 장애가 있는 환자의 생존율을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 경구로 투여되는 데스페리옥사민은 잘 흡수되지 않으며 효과적이려면 작은 휴대용 주사기 펌프를 사용하여 이상적으로는 매일 12시간 동안 피하 또는 정맥내 주입으로 투여해야 합니다. 이 요법에 대한 순응도는 특히 철분 과부하의 치명적인 합병증에 대한 위험이 가장 큰 주요 지중해빈혈이 있는 청소년의 경우 빈약합니다. 현대 수혈 프로그램에서 수혈 의존성 빈혈 환자의 생명에 대한 주요 위협 중 하나는 철 킬레이트 요법을 따르지 않는 것입니다. 더욱이, 수혈 의존 요법에서 데스페리옥사민 요법의 비용은 부분적으로는 약물이 박테리아 배양으로부터 분리되어야 하기 때문에 연간 $10,000를 초과합니다. 한계에도 불구하고 desferrioxamine의 시험은 철분 과부하에 대한 치료적 접근으로 철 킬레이트화를 검증했습니다.

PIH는 1979년 시험관에서 효과적인 철 킬레이트제로 처음 인식되었습니다. 그것은 널리 사용되는 두 가지 저렴한 약물인 비타민 B-6(피리독살)과 항결핵제 이소니아지드의 쉬프 염기 축합에 의해 쉽게 생성됩니다. 건강한 대조군과 철분 과부하가 있는 지원자를 대상으로 한 저용량 PIH에 대한 최근의 1상 연구는 철분 부하가 있는 비수혈 의존 환자의 치료에 임상적으로 유용한 양의 철분 배설을 생성하면서 독성의 증거를 발견하지 못했습니다. 빈혈. 임상시험은 불응성 빈혈의 철분 과부하 관리에서 경구 투여 PIH가 데스페리옥사민의 만성 피하 주입을 대체할 수 있다는 증거를 제공해야 합니다.

이 시험은 Iron Overload: Cooley's Anemia and Other Disorders에 대한 연구소에서 시작한 연구의 일부였습니다.

디자인 내러티브:

2상 시험에는 3건의 연구가 있었다. 연구 1은 철분 부하 빈혈이 있는 비수혈 의존성 환자의 체내 철분 부담을 거의 정상 수준으로 감소시키는 경구 PIH의 안전성과 효과를 입증했습니다. 연구 2는 이전에 만성 피하 또는 정맥내 데스페리옥사민으로 잘 킬레이트된 수혈 의존 환자의 체내 철 저장량을 거의 정상 수준으로 유지하는 데 있어 경구 PIH의 안전성과 유효성을 입증했습니다. 연구 3은 철분이 많은 수혈 의존 환자의 체내 철분 부담을 거의 정상 수준으로 줄이는 경구 PIH의 안전성과 효과를 입증했습니다. 연구 1과 2가 동시에 수행되었습니다. 연구 3은 처음 두 연구에서 사용된 방법이 철분이 많은 수혈 환자가 진행 중인 수혈 부하를 유지하고 이전에 축적된 철분을 배설할 수 있도록 충분한 수준의 철분 배설을 문서화한 후에 시작되었습니다. 선택된 용량의 PIH가 충분한 철분 배설을 생성함을 입증하기 위한 초기 21일 균형 연구 후, 환자는 만성 요법을 시작했습니다. PIH 또는 위약은 무작위, 이중 맹검, 교차 디자인으로 4일에서 9일 및 13일에서 18일에 제공되었습니다. 연구 4에서는 21명의 경구용 데페리프론 환자에서 체내 철 농도의 지속적인 감소를 유도하여 철분 과부하로 인한 합병증을 예방하는 효과를 입증했습니다.

반복 균형 연구는 3개월, 6개월, 그 후 적어도 매년 혈액학적 및 생화학적 매개변수를 모니터링하여 첫 달 동안 매주 간격으로, 다음 두 달 동안 격주 간격으로, 그 후 적어도 한 달에 한 번씩 수행되었습니다. 연구는 Cleveland Metropolitan General Hospital과 태국 방콕의 Siriraj 병원에서 수행되었습니다.