Kelationsterapi av järnöverbelastning med pyridoxal isonicotinoylhydrazon

BAKGRUND:

Järnöverskott hos patienter med refraktär anemi kan vara följden av upprepad blodtransfusion, överdriven absorption av järn i kosten eller av en kombination av båda. Kroppen saknar några effektiva medel för utsöndring av överskott av järn och hos patienter med refraktär anemi överskrider en obönhörlig ansamling av järn som finns i transfunderade röda blodkroppar eller absorberas från kosten så småningom kroppens kapacitet för säker lagring. Utan behandling följs utbredda järninducerade skador på levern, hjärtat, bukspottkörteln och andra organ av en tidig död, oftast resultatet av hjärtsvikt.

Behandling med ett kelatbildande medel som kan binda järn och tillåta dess utsöndring från kroppen är den mest använda terapeutiska metoden. Desferrioxamin introducerades först för 30 år sedan och är det enda järnkelatbildande medlet som nu används kliniskt. Ett antal nyare studier har visat att regelbunden kelatbehandling med desferrioxamin kan förebygga organskador och förbättra överlevnaden hos transfusionsberoende patienter med thalassemia major och andra störningar. Desferrioxamin som ges oralt absorberas dock dåligt och för att vara effektivt måste det ges som subkutan eller intravenös infusion med en liten bärbar sprutpump, helst under 12 timmar varje dag. Efterlevnaden av denna kur är ofta dålig, särskilt hos ungdomar med thalassemia major som kan löpa störst risk för dödliga komplikationer av järnöverskott. Med moderna transfusionsprogram är ett av de största hoten mot livet hos patienter med transfusionsberoende anemier bristande efterlevnad av järnkelatbehandling. Dessutom överstiger kostnaden för desferrioxaminbehandling i transfusionsberoende terapi $10 000 per år, delvis på grund av att läkemedlet måste isoleras från bakteriekulturer. Trots begränsningarna har försök med desferrioxamin validerat järnkelering som en terapeutisk metod för överbelastning av järn.

PIH erkändes först som en effektiv järnkelator in vitro 1979. Det produceras lätt genom Schiff-baskondensering av två mycket använda, billiga läkemedel, vitamin B-6 (pyridoxal) och det tuberkulösa medlet isoniazid. De senaste fas I-studierna av lågdos PIH hos friska kontroller och frivilliga med järnöverskott har inte funnit några tecken på toxicitet samtidigt som de producerar en mängd järnutsöndring som skulle vara kliniskt användbar vid behandling av icke-transfusionsberoende patienter med järnbelastning anemier. Försöket bör ge bevis för att oralt administrerad PIH kan ersätta kroniska subkutana infusioner av desferrioxamin vid hantering av järnöverskott vid refraktär anemi.

Försöket var en del av en institutinitierad studie om järnöverbelastning: Cooleys anemi och andra störningar.

DESIGNBERÄTTELSE:

Det fanns tre studier i fas II-studien. Studie 1 visade säkerheten och effektiviteten av oral PIH för att reducera kroppens järnbörda till nästan normala nivåer hos icke-transfusionsberoende patienter med järnladdande anemier. Studie 2 visade säkerheten och effektiviteten av oral PIH när det gäller att upprätthålla nästan normala järndepåer i kroppen hos transfusionsberoende patienter som tidigare varit välkelaterade med kronisk subkutan eller intravenös desferrioxamin. Studie 3 visade säkerhet och effektivitet hos oral PIH för att minska kroppens järnbörda till nära normala nivåer hos järnbelastade transfusionsberoende patienter. Studie 1 och 2 genomfördes samtidigt. Studie 3 påbörjades efter att metoderna som användes i de två första studierna dokumenterade en tillräcklig nivå av järnutsöndring för att tillåta de järnbelastade transfusionspatienterna att hålla jämna steg med pågående transfusionsbelastning och utsöndra tidigare ansamlingar av järn. Efter en initial 21 dagars balansstudie för att visa att en utvald dos av PIH gav tillräcklig utsöndring av järn, påbörjades patienterna med kronisk terapi. PIH eller placebo gavs dag 4 till 9 och dag 13 till 18 i en randomiserad, dubbelblind, cross-over design. Studie 4 visade effektiviteten hos 21 patienter av oralt deferipron för att inducera varaktiga minskningar av kroppens järnkoncentrationer förenlig med undvikande av komplikationer från järnöverskott.

Upprepade balansstudier utfördes efter tre månader, sex månader och därefter minst årligen med hematologiska och biokemiska parametrar övervakade med veckointervall under den första månaden, med varannan veckas intervall under de kommande två månaderna och minst en gång i månaden därefter. Studier utfördes på Cleveland Metropolitan General Hospital och på Siriraj Hospital i Bangkok, Thailand.