Terapia chelatująca przeciążenia żelazem za pomocą hydrazonu izonikotinoilu pirydoksalu

TŁO:

Przeciążenie żelazem u pacjentów z niedokrwistością oporną na leczenie może być konsekwencją powtarzanych transfuzji krwi, nadmiernego wchłaniania żelaza z pożywienia lub połączenia obu tych czynników. Organizmowi brakuje skutecznych środków do wydalania nadmiaru żelaza, a u pacjentów z oporną na leczenie niedokrwistością nieubłagane nagromadzenie żelaza zawartego w przetoczonych krwinkach czerwonych lub wchłanianego z pożywienia ostatecznie przekracza zdolność organizmu do bezpiecznego magazynowania. Bez leczenia rozległe uszkodzenie wątroby, serca, trzustki i innych narządów wywołane przez żelazo prowadzi do przedwczesnej śmierci, najczęściej w wyniku niewydolności serca.

Leczenie środkiem chelatującym zdolnym do sekwestracji żelaza i umożliwiającym jego wydalanie z organizmu jest najczęściej stosowaną metodą terapeutyczną. Desferrioksamina została po raz pierwszy wprowadzona 30 lat temu i jest jedynym środkiem chelatującym żelazo, który jest obecnie stosowany klinicznie. Szereg ostatnich badań wykazało, że regularna terapia chelatująca desferrioksaminą może zapobiegać uszkodzeniom narządów i poprawiać przeżywalność u pacjentów zależnych od transfuzji z talasemią typu major i innymi zaburzeniami. Jednak deferoksamina podawana doustnie jest słabo wchłaniana i aby była skuteczna, należy ją podawać we wlewie podskórnym lub dożylnym za pomocą małej przenośnej pompy strzykawkowej, najlepiej przez 12 godzin dziennie. Przestrzeganie tego schematu jest często słabe, szczególnie u nastolatków z talasemią typu major, którzy mogą być najbardziej narażeni na śmiertelne powikłania przeciążenia żelazem. Przy nowoczesnych programach transfuzyjnych jednym z głównych zagrożeń życia pacjentów z anemią transfuzyjną jest nieprzestrzeganie terapii chelatującej żelazo. Co więcej, koszt terapii desferrioksaminą w terapii zależnej od transfuzji przekracza 10 000 USD rocznie, częściowo dlatego, że lek musi być izolowany z kultur bakteryjnych. Pomimo ograniczeń, próby deferoksaminy potwierdziły chelatację żelaza jako podejście terapeutyczne do przeciążenia żelazem.

PIH został po raz pierwszy uznany za skuteczny chelator żelaza in vitro w 1979 roku. Jest łatwo wytwarzany przez kondensację zasady Schiffa dwóch szeroko stosowanych, niedrogich leków, witaminy B-6 (pirydoksalu) i izoniazydu, środka przeciwgruźliczego. Niedawne badania fazy I nad niskimi dawkami PIH u zdrowych osób z grupy kontrolnej i ochotników z przeciążeniem żelazem nie wykazały toksyczności przy jednoczesnym wytwarzaniu ilości wydalanego żelaza, która byłaby użyteczna klinicznie w leczeniu pacjentów niewymagających transfuzji z obciążeniem żelazem anemie. Badanie powinno dostarczyć dowodów, że doustnie podawany PIH może zastąpić przewlekłe podskórne wlewy desferrioksaminy w leczeniu przeładowania żelazem w niedokrwistości opornej na leczenie.

Badanie było częścią zainicjowanego przez Instytut badania dotyczącego przeciążenia żelazem: anemia Cooleya i inne zaburzenia.

NARRACJA PROJEKTOWA:

W badaniu fazy II przeprowadzono trzy badania. Badanie 1 wykazało bezpieczeństwo i skuteczność doustnego PIH w zmniejszaniu obciążenia żelazem w organizmie do poziomu zbliżonego do normalnego u pacjentów niewymagających transfuzji krwi z anemią obciążającą żelazo. Badanie 2 wykazało bezpieczeństwo i skuteczność doustnego PIH w utrzymywaniu prawie prawidłowych zapasów żelaza w organizmie u pacjentów zależnych od transfuzji, którzy wcześniej byli dobrze chelatowani przewlekłą podskórną lub dożylną desferrioksaminą. Badanie 3 wykazało bezpieczeństwo i skuteczność doustnego PIH w zmniejszaniu obciążenia żelazem w organizmie do poziomu zbliżonego do normalnego u obciążonych żelazem pacjentów zależnych od transfuzji. Badania 1 i 2 przeprowadzono równolegle. Badanie 3 rozpoczęło się po tym, jak metody zastosowane w pierwszych dwóch badaniach udokumentowały wystarczający poziom wydalania żelaza, aby umożliwić obciążonym żelazem pacjentom po transfuzji nadążanie za trwającym obciążeniem transfuzyjnym i wydalanie wcześniejszych nagromadzeń żelaza. Po początkowym 21-dniowym badaniu równowagi, aby wykazać, że wybrana dawka PIH powodowała wystarczające wydalanie żelaza, pacjentów rozpoczęto w leczeniu przewlekłym. PIH lub placebo podawano w dniach od 4 do 9 i od 13 do 18 w randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym projekcie. Badanie 4 wykazało skuteczność deferypronu podawanego doustnie u 21 pacjentów w wywoływaniu trwałego spadku stężenia żelaza w organizmie, co pozwala uniknąć powikłań związanych z przeciążeniem żelazem.

Powtórzone badania równowagi przeprowadzono po trzech miesiącach, sześciu miesiącach, a następnie co najmniej raz w roku z parametrami hematologicznymi i biochemicznymi monitorowanymi w odstępach tygodniowych przez pierwszy miesiąc, w odstępach dwutygodniowych przez następne dwa miesiące, a następnie co najmniej raz w miesiącu. Badania przeprowadzono w Cleveland Metropolitan General Hospital oraz w szpitalu Siriraj w Bangkoku w Tajlandii.