吡哆醛异烟酰腙螯合治疗铁过载

背景：

顽固性贫血患者的铁过载可能是反复输血、膳食铁吸收过多或两者共同作用的结果。 身体缺乏任何有效的方法来排泄多余的铁，在患有顽固性贫血的患者中，输注的红细胞中所含或从饮食中吸收的铁不可避免地积累，最终超过了身体安全储存的能力。 如果不进行治疗，铁对肝脏、心脏、胰腺和其他器官造成的广泛损害会导致早逝，最常见的原因是心力衰竭。

使用能够螯合铁并允许其从体内排泄的螯合剂治疗是最广泛使用的治疗方法。 去铁胺于 30 年前首次推出，是目前临床上唯一使用的铁螯合剂。 最近的一些研究表明，使用去铁胺进行定期螯合疗法可以预防器官损伤并提高患有重型地中海贫血和其他疾病的输血依赖患者的生存率。 然而，口服给予的去铁胺吸收不良，必须使用小型便携式注射泵通过皮下或静脉内输注给药才能有效，理想情况下每天给药 12 小时。 对这种方案的依从性通常很差，尤其是在患有重型地中海贫血的青少年中，他们可能处于铁过载致死性并发症的最大风险中。 在现代输血计划中，对输血依赖性贫血患者生命的主要威胁之一是不依从铁螯合疗法。 此外，在依赖输血的治疗中去铁胺治疗的费用每年超过 10,000 美元，部分原因是药物必须从细菌培养物中分离出来。 尽管存在局限性，但去铁胺的试验已经验证了铁螯合作为铁过载的治疗方法。

1979 年，PIH 首次被认为是一种有效的体外铁螯合剂。 它很容易通过两种广泛使用的廉价药物维生素 B-6（吡哆醛）和抗结核药异烟肼的席夫碱缩合产生。 最近在铁过载的健康对照者和志愿者中进行的低剂量 PIH 的 I 期研究没有发现毒性的证据，同时产生一定量的铁排泄，这在临床上可用于治疗非输血依赖的铁负荷患者贫血。 该试验应提供证据表明口服 PIH 可以替代长期皮下输注去铁胺治疗难治性贫血中的铁过载。

该试验是研究所发起的铁过载研究的一部分：Cooley 贫血和其他疾病。

设计叙述：

II 期试验中有三项研究。 研究 1 证明了口服 PIH 在将非输血依赖性铁负荷性贫血患者的体内铁负荷降低至接近正常水平方面的安全性和有效性。 研究 2 证明了口服 PIH 在维持输血依赖患者体内铁储存接近正常方面的安全性和有效性，这些患者以前曾使用慢性皮下或静脉内去铁胺进行良好螯合。 研究 3 证明了口服 PIH 在将铁负荷输血依赖患者的体内铁负荷降低到接近正常水平方面的安全性和有效性。 研究 1 和 2 同时进行。 研究 3 在前两项研究中使用的方法记录了足够水平的铁排泄以允许铁负荷输血患者跟上正在进行的输血负荷并排泄先前积累的铁之后开始。 在最初的 21 天平衡研究证明选定剂量的 PIH 产生足够的铁排泄后，患者开始接受慢性治疗。 在随机、双盲、交叉设计中，在第 4 至 9 天和第 13 至 18 天给予 PIH 或安慰剂。 研究 4 证明了 21 名口服去铁酮患者在诱导体内铁浓度持续降低方面的有效性，这与避免铁过载引起的并发症相一致。

在三个月、六个月和此后至少每年进行一次重复平衡研究，第一个月每周监测一次血液学和生化参数，接下来两个月每两周监测一次，此后至少每月监测一次。 研究在克利夫兰大都会综合医院和泰国曼谷的 Siriraj 医院进行。