Terapia de quelación de la sobrecarga de hierro con piridoxal isónicotinoil hidrazona

ANTECEDENTES:

La sobrecarga de hierro en pacientes con anemia refractaria puede ser consecuencia de transfusiones de sangre repetidas, de una absorción excesiva de hierro de la dieta o de una combinación de ambas. El cuerpo carece de medios efectivos para la excreción del exceso de hierro y en pacientes con anemia refractaria, una acumulación inexorable de hierro contenido en glóbulos rojos transfundidos o absorbido de la dieta eventualmente excede la capacidad de almacenamiento seguro del cuerpo. Sin tratamiento, el daño generalizado inducido por el hierro en el hígado, el corazón, el páncreas y otros órganos es seguido por una muerte prematura, con mayor frecuencia como resultado de una insuficiencia cardíaca.

El tratamiento con un agente quelante capaz de secuestrar el hierro y permitir su excreción del organismo es el enfoque terapéutico más utilizado. La desferrioxamina se introdujo por primera vez hace 30 años y es el único agente quelante de hierro actualmente en uso clínico. Varios estudios recientes han demostrado que la terapia de quelación regular con desferrioxamina puede prevenir el daño orgánico y mejorar la supervivencia en pacientes dependientes de transfusiones con talasemia mayor y otros trastornos. Sin embargo, la deferoxamina administrada por vía oral se absorbe poco y, para que sea eficaz, debe administrarse por infusión subcutánea o intravenosa utilizando una pequeña bomba de jeringa portátil, idealmente durante 12 horas cada día. Con frecuencia, el cumplimiento de este régimen es deficiente, particularmente en adolescentes con talasemia mayor que pueden correr el mayor riesgo de complicaciones letales de la sobrecarga de hierro. Con los programas de transfusión modernos, una de las principales amenazas para la vida de los pacientes con anemias dependientes de transfusiones es el incumplimiento de la terapia de quelación de hierro. Además, el costo de la terapia con deferoxamina en la terapia dependiente de transfusiones supera los $10 000 por año, en parte porque el fármaco debe aislarse de cultivos bacterianos. A pesar de las limitaciones, los ensayos de deferoxamina han validado la quelación del hierro como enfoque terapéutico para la sobrecarga de hierro.

PIH fue reconocido por primera vez como un quelante de hierro eficaz in vitro en 1979. Se produce fácilmente mediante la condensación de la base de Schiff de dos fármacos económicos y ampliamente utilizados, la vitamina B-6 (piridoxal) y el agente antituberculoso isoniazida. Los recientes estudios de Fase I de dosis bajas de PIH en controles sanos y voluntarios con sobrecarga de hierro no han encontrado evidencia de toxicidad mientras producen una cantidad de excreción de hierro que sería clínicamente útil en el tratamiento de pacientes no dependientes de transfusiones con sobrecarga de hierro. anemias. El ensayo debe proporcionar evidencia de que la PIH administrada por vía oral puede sustituirse por infusiones subcutáneas crónicas de deferoxamina en el tratamiento de la sobrecarga de hierro en la anemia refractaria.

El ensayo fue parte de un estudio iniciado por el Instituto sobre la sobrecarga de hierro: la anemia de Cooley y otros trastornos.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Hubo tres estudios en el ensayo de Fase II. El estudio 1 demostró la seguridad y eficacia de la PIH oral para reducir la carga de hierro corporal a niveles casi normales en pacientes no dependientes de transfusiones con anemias por carga de hierro. El estudio 2 demostró la seguridad y eficacia de la PIH oral para mantener las reservas corporales de hierro casi normales en pacientes dependientes de transfusiones que previamente habían recibido una buena quelación con deferoxamina subcutánea o intravenosa crónica. El estudio 3 demostró la seguridad y eficacia de la PIH oral para reducir la carga de hierro corporal a niveles casi normales en pacientes dependientes de transfusiones cargadas de hierro. Los estudios 1 y 2 se llevaron a cabo simultáneamente. El estudio 3 comenzó después de que los métodos utilizados en los dos primeros estudios documentaran un nivel suficiente de excreción de hierro para permitir que los pacientes con transfusiones cargadas de hierro siguieran el ritmo de la carga transfusional en curso y excretaran las acumulaciones previas de hierro. Después de un estudio de equilibrio inicial de 21 días para demostrar que una dosis seleccionada de PIH producía suficiente excreción de hierro, los pacientes comenzaron con una terapia crónica. Se administró PIH o placebo los días 4 a 9 y los días 13 a 18 en un diseño aleatorio, doble ciego y cruzado. El estudio 4 demostró la eficacia de la deferiprona oral en 21 pacientes para inducir disminuciones sostenidas en las concentraciones de hierro corporal compatibles con la evitación de complicaciones por sobrecarga de hierro.

Se llevaron a cabo estudios de balance repetidos a los tres meses, seis meses y, posteriormente, al menos una vez al año con parámetros hematológicos y bioquímicos monitoreados a intervalos semanales durante el primer mes, a intervalos quincenales durante los dos meses siguientes y al menos mensualmente a partir de entonces. Los estudios se realizaron en el Hospital General Metropolitano de Cleveland y en el Hospital Siriraj en Bangkok, Tailandia.