Хелатная терапия перегрузки железом с помощью пиридоксаль-изоникотиноилгидразона

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Перегрузка железом у пациентов с рефрактерной анемией может быть следствием повторных переливаний крови, чрезмерного всасывания пищевого железа или их комбинации. В организме отсутствуют какие-либо эффективные средства для выведения избыточного железа, и у пациентов с рефрактерной анемией неумолимое накопление железа, содержащегося в переливаемых эритроцитах или поглощаемого из пищи, в конечном итоге превышает способность организма к безопасному хранению. Без лечения распространенное железоиндуцированное поражение печени, сердца, поджелудочной железы и других органов приводит к ранней смерти, чаще всего в результате сердечной недостаточности.

Лечение хелатирующим агентом, способным связывать железо и обеспечивать его выведение из организма, является наиболее широко используемым терапевтическим подходом. Десферриоксамин был впервые представлен 30 лет назад и является единственным железохелатирующим агентом, который в настоящее время используется в клинической практике. Ряд недавних исследований показал, что регулярная хелатирующая терапия десфериоксамином может предотвратить повреждение органов и улучшить выживаемость у зависимых от переливания крови пациентов с большой талассемией и другими заболеваниями. Тем не менее, десфериоксамин, принимаемый перорально, плохо всасывается, и для достижения эффекта его необходимо вводить путем подкожной или внутривенной инфузии с помощью небольшого портативного шприцевого насоса, в идеале в течение 12 часов каждый день. Соблюдение этого режима часто плохое, особенно у подростков с большой талассемией, которые могут подвергаться наибольшему риску летальных осложнений перегрузки железом. При современных трансфузионных программах одной из основных угроз жизни у больных с трансфузионно-зависимыми анемиями является несоблюдение режима железохелаторной терапии. Более того, стоимость терапии десфериоксамином при трансфузионно-зависимой терапии превышает 10 000 долларов в год, отчасти потому, что препарат необходимо выделять из бактериальных культур. Несмотря на ограничения, испытания десфериоксамина подтвердили хелатирование железа как терапевтический подход к перегрузке железом.

PIH был впервые признан эффективным хелатором железа in vitro в 1979 году. Его легко получить путем конденсации по Шиффу двух широко используемых недорогих лекарств: витамина В-6 (пиридоксаль) и противотуберкулезного средства изониазида. Недавние исследования фазы I низких доз ПВГ у здоровых людей из контрольной группы и у добровольцев с перегрузкой железом не обнаружили признаков токсичности при выведении количества железа, которое было бы клинически полезным при лечении независимых от трансфузий пациентов с перегрузкой железом. анемии. В исследовании должны быть представлены доказательства того, что пероральное введение ПВГ может заменить хронические подкожные инфузии десфериоксамина при лечении перегрузки железом при рефрактерной анемии.

Испытание было частью инициированного Институтом исследования «Перегрузка железом: анемия Кули и другие расстройства».

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

В испытаниях Фазы II было три исследования. Исследование 1 продемонстрировало безопасность и эффективность пероральной ПВГ в снижении содержания железа в организме до уровня, близкого к нормальному, у независимых от переливания крови пациентов с железонагрузочной анемией. Исследование 2 продемонстрировало безопасность и эффективность пероральной ПВГ в поддержании почти нормальных запасов железа в организме у пациентов, зависимых от переливания крови, которые ранее хорошо хелатировались с помощью хронического подкожного или внутривенного введения десферриоксамина. Исследование 3 продемонстрировало безопасность и эффективность пероральной ПВГ в снижении содержания железа в организме почти до нормального уровня у пациентов с гемотрансфузионной зависимостью. Исследования 1 и 2 проводились одновременно. Исследование 3 было начато после того, как методы, использованные в первых двух исследованиях, зафиксировали достаточный уровень экскреции железа, чтобы позволить пациентам с гемотрансфузионной нагрузкой не отставать от текущей трансфузионной нагрузки и экскретировать предыдущие накопления железа. После первоначального 21-дневного исследования баланса, чтобы продемонстрировать, что выбранная доза PIH вызывает достаточную экскрецию железа, пациентам была назначена постоянная терапия. PIH или плацебо давали в дни с 4 по 9 и дни с 13 по 18 в рандомизированном, двойном слепом, перекрестном дизайне. Исследование 4 продемонстрировало эффективность перорального приема деферипрона у 21 пациента в отношении устойчивого снижения концентрации железа в организме, совместимого с предотвращением осложнений от перегрузки железом.

Повторные исследования баланса проводились через три месяца, шесть месяцев, а затем не реже одного раза в год, при этом гематологические и биохимические параметры контролировались с недельными интервалами в течение первого месяца, с двухнедельными интервалами в течение следующих двух месяцев и затем, по крайней мере, ежемесячно. Исследования проводились в Кливлендской столичной больнице общего профиля и больнице Сирирадж в Бангкоке, Таиланд.