Terapia chelante del sovraccarico di ferro con piridossal isonicotinoil idrazone

SFONDO:

Il sovraccarico di ferro nei pazienti con anemia refrattaria può essere la conseguenza di ripetute trasfusioni di sangue, di un eccessivo assorbimento di ferro con la dieta o di una combinazione di entrambi. Il corpo non dispone di mezzi efficaci per l'escrezione del ferro in eccesso e nei pazienti con anemia refrattaria, un accumulo inesorabile di ferro contenuto nei globuli rossi trasfusi o assorbito dalla dieta alla fine supera la capacità del corpo di immagazzinamento sicuro. Senza trattamento, il danno diffuso indotto dal ferro al fegato, al cuore, al pancreas e ad altri organi è seguito da una morte prematura, il più delle volte il risultato di insufficienza cardiaca.

Il trattamento con un agente chelante in grado di sequestrare il ferro e consentirne l'escrezione dall'organismo è l'approccio terapeutico più utilizzato. La desferrioxamina è stata introdotta per la prima volta 30 anni fa ed è l'unico agente chelante del ferro attualmente in uso clinico. Numerosi studi recenti hanno dimostrato che la terapia chelante regolare con desferrioxamina può prevenire danni agli organi e migliorare la sopravvivenza nei pazienti dipendenti da trasfusioni con talassemia major e altri disturbi. Tuttavia, la desferrioxamina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e per essere efficace deve essere somministrata per infusione sottocutanea o endovenosa utilizzando una piccola pompa a siringa portatile, idealmente per 12 ore al giorno. Il rispetto di questo regime è spesso scarso, in particolare negli adolescenti con talassemia major che possono essere maggiormente a rischio di complicanze letali da sovraccarico di ferro. Con i moderni programmi trasfusionali, una delle principali minacce per la vita nei pazienti con anemie trasfusionali è la mancata osservanza della terapia ferrochelante. Inoltre, il costo della terapia con desferrioxamina nella terapia dipendente dalle trasfusioni supera i 10.000 dollari all'anno, in parte perché il farmaco deve essere isolato dalle colture batteriche. Nonostante i limiti, gli studi sulla desferrioxamina hanno convalidato la chelazione del ferro come approccio terapeutico al sovraccarico di ferro.

Il PIH è stato riconosciuto per la prima volta come efficace chelante del ferro in vitro nel 1979. È facilmente prodotto dalla condensazione della base di Schiff di due farmaci ampiamente usati e poco costosi, la vitamina B-6 (piridossale) e l'agente antitubercolare isoniazide. I recenti studi di Fase I sui PIH a basse dosi in controlli sani e volontari con sovraccarico di ferro non hanno trovato prove di tossicità mentre producono una quantità di escrezione di ferro che sarebbe clinicamente utile nel trattamento di pazienti non trasfusionali con carico di ferro anemie. Lo studio dovrebbe fornire la prova che i PIH somministrati per via orale possono sostituire le infusioni sottocutanee croniche di desferrioxamina nella gestione del sovraccarico di ferro nell'anemia refrattaria.

Il processo faceva parte di uno studio avviato dall'Istituto sul sovraccarico di ferro: anemia di Cooley e altri disturbi.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

C'erano tre studi nella sperimentazione di Fase II. Lo studio 1 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia del PIH orale nel ridurre il carico corporeo di ferro a livelli quasi normali in pazienti non trasfusionali con anemie da carico di ferro. Lo studio 2 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia del PIH orale nel mantenere depositi di ferro corporeo quasi normali in pazienti dipendenti da trasfusioni che erano stati precedentemente ben chelati con desferrioxamina cronica sottocutanea o endovenosa. Lo studio 3 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia del PIH orale nel ridurre il carico corporeo di ferro a livelli quasi normali nei pazienti trasfusionali carichi di ferro. Gli studi 1 e 2 sono stati condotti contemporaneamente. Lo studio 3 è iniziato dopo che i metodi utilizzati nei primi due studi hanno documentato un livello sufficiente di escrezione di ferro per consentire ai pazienti trasfusi carichi di ferro di tenere il passo con il carico trasfusionale in corso ed espellere precedenti accumuli di ferro. Dopo uno studio di bilancio iniziale di 21 giorni per dimostrare che una dose selezionata di PIH produceva una sufficiente escrezione di ferro, i pazienti hanno iniziato la terapia cronica. PIH o placebo sono stati somministrati nei giorni da 4 a 9 e nei giorni da 13 a 18 in un disegno incrociato randomizzato, in doppio cieco. Lo studio 4 ha dimostrato l'efficacia in 21 pazienti del deferiprone orale nell'indurre diminuzioni sostenute delle concentrazioni di ferro corporeo compatibili con l'evitare complicanze da sovraccarico di ferro.

Gli studi sull'equilibrio ripetuto sono stati effettuati a tre mesi, sei mesi e successivamente almeno una volta l'anno con parametri ematologici e biochimici monitorati a intervalli settimanali per il primo mese, a intervalli bisettimanali per i due mesi successivi e almeno mensilmente in seguito. Gli studi sono stati condotti al Cleveland Metropolitan General Hospital e al Siriraj Hospital di Bangkok, Thailandia.