Thérapie de chélation de la surcharge en fer avec pyridoxal isonicotinoyl hydrazone

CONTEXTE:

La surcharge en fer chez les patients atteints d'anémie réfractaire peut être la conséquence de transfusions sanguines répétées, d'une absorption excessive de fer alimentaire ou d'une combinaison des deux. Le corps ne dispose d'aucun moyen efficace pour l'excrétion du fer en excès et chez les patients souffrant d'anémie réfractaire, une accumulation inexorable de fer contenu dans les globules rouges transfusés ou absorbé par l'alimentation dépasse finalement la capacité du corps à le stocker en toute sécurité. Sans traitement, les dommages généralisés causés par le fer au foie, au cœur, au pancréas et à d'autres organes sont suivis d'un décès prématuré, le plus souvent à la suite d'une insuffisance cardiaque.

Le traitement par un agent chélatant capable de séquestrer le fer et de permettre son excrétion de l'organisme est l'approche thérapeutique la plus largement utilisée. La desferrioxamine a été introduite pour la première fois il y a 30 ans et est le seul chélateur du fer actuellement utilisé en clinique. Un certain nombre d'études récentes ont montré qu'un traitement chélateur régulier avec desferrioxamine peut prévenir les dommages aux organes et améliorer la survie des patients dépendants des transfusions atteints de thalassémie majeure et d'autres troubles. Cependant, la desferrioxamine administrée par voie orale est mal absorbée et pour être efficace, elle doit être administrée par perfusion sous-cutanée ou intraveineuse à l'aide d'un petit pousse-seringue portable, idéalement pendant 12 heures chaque jour. L'observance de ce régime est souvent médiocre, en particulier chez les adolescents atteints de thalassémie majeure qui peuvent être les plus exposés aux complications mortelles de la surcharge en fer. Avec les programmes de transfusion modernes, l'une des principales menaces pour la vie des patients atteints d'anémie dépendante des transfusions est le non-respect du traitement par chélation du fer. De plus, le coût du traitement par desferrioxamine dans le traitement dépendant de la transfusion dépasse 10 000 $ par an, en partie parce que le médicament doit être isolé à partir de cultures bactériennes. Malgré les limites, les essais sur la desferrioxamine ont validé la chélation du fer comme approche thérapeutique de la surcharge en fer.

Le PIH a été reconnu pour la première fois comme un chélateur efficace du fer in vitro en 1979. Il est facilement produit par la condensation sur base de Schiff de deux médicaments peu coûteux et largement utilisés, la vitamine B-6 (pyridoxal) et l'isoniazide, un agent antituberculeux. Les récentes études de phase I sur le PIH à faible dose chez des témoins sains et des volontaires présentant une surcharge en fer n'ont trouvé aucune preuve de toxicité tout en produisant une quantité d'excrétion de fer qui serait cliniquement utile dans le traitement de patients non dépendants des transfusions présentant une surcharge en fer. anémies. L'essai doit apporter la preuve que l'HPI administrée par voie orale peut remplacer les perfusions sous-cutanées chroniques de desferrioxamine dans la prise en charge de la surcharge en fer dans l'anémie réfractaire.

L'essai faisait partie d'une étude initiée par l'Institut sur la surcharge en fer : l'anémie de Cooley et d'autres troubles.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Il y avait trois études dans l'essai de phase II. L'étude 1 a démontré l'innocuité et l'efficacité de l'HPI par voie orale pour réduire la charge corporelle en fer à des niveaux proches de la normale chez les patients non dépendants des transfusions atteints d'anémie ferreuse. L'étude 2 a démontré l'innocuité et l'efficacité de l'HPI par voie orale pour maintenir des réserves de fer corporelles proches de la normale chez les patients dépendants des transfusions qui avaient déjà été bien chélatés avec de la desferrioxamine chronique sous-cutanée ou intraveineuse. L'étude 3 a démontré l'innocuité et l'efficacité de l'HPI par voie orale pour réduire la charge corporelle en fer à des niveaux proches de la normale chez les patients dépendants des transfusions chargés de fer. Les études 1 et 2 ont été menées simultanément. L'étude 3 a commencé après que les méthodes utilisées dans les deux premières études aient documenté un niveau suffisant d'excrétion de fer pour permettre aux patients transfusés chargés de fer de suivre le rythme de la charge transfusionnelle en cours et d'excréter les accumulations antérieures de fer. Après une étude d'équilibre initiale de 21 jours pour démontrer qu'une dose sélectionnée de PIH produisait une excrétion de fer suffisante, les patients ont commencé un traitement chronique. Le PIH ou le placebo ont été administrés les jours 4 à 9 et les jours 13 à 18 dans une conception randomisée, en double aveugle et croisée. L'étude 4 a démontré l'efficacité chez 21 patients de la défériprone orale pour induire des diminutions soutenues des concentrations corporelles en fer compatibles avec l'évitement des complications de la surcharge en fer.

Des études d'équilibre répétées ont été réalisées à trois mois, six mois, puis au moins une fois par an avec des paramètres hématologiques et biochimiques surveillés à intervalles hebdomadaires pendant le premier mois, à intervalles bihebdomadaires pendant les deux mois suivants, et au moins mensuellement par la suite. Des études ont été menées au Cleveland Metropolitan General Hospital et au Siriraj Hospital à Bangkok, en Thaïlande.