選択的 IgA 欠乏症を治療するための B リンパ球刺激因子 (BLyS)
選択的IgA欠損症患者に皮下投与されたBリンパ球刺激因子（BLyS）の第I相用量漸増研究
この研究では、免疫不全を治療するために開発されている治験薬である BlyS の安全性を調べます。 2001 年 7 月 17 日現在、可変免疫不全症 (CVID) の 7 人が BlyS を受けており、問題は報告されていません。 この研究では、IgA欠乏症の人における薬の安全性をテストします.
反復性または慢性の副鼻腔または肺の感染症、または慢性の下痢または吸収不良を有するIgA欠乏症の18歳以上の患者は、この研究の対象となる可能性があります。 候補者は、身体検査、血液検査、尿検査、心電図 (EKG)、胸部 X 線、呼吸検査 (スパイロメトリー) によってスクリーニングされます。
参加者は、それぞれが異なる用量（0.1、1、5、15、または45マイクログラム/体重1キログラム）のBlySを受け取るために、3人ずつの5つのグループに分けられます。 最初のグループは、最低用量レベル (0.1 mg) で単回投与を受けます。 後続の各グループは、前のグループの 2 週間の観察期間に続いて、より高い用量を 1 回投与されます。 薬は皮下に注射され、バイタルサイン (体温、脈拍、血圧、呼吸数) が投与後 1 時間モニターされます。 血液サンプルは、投与日に数回（投与前と投与後1.5、3、5、8、および12時間で）収集され、投与後1、2、4、8、および12週間で再度測定されますBlyS はレベルを上げ、安全性を評価します。 3 つの高用量のいずれかを投与された参加者は、投与後 36、48、および 60 時間後に追加の血液サンプルを採取します。 予想外の長期的影響を探すために、投与後6か月および12か月にすべての参加者から血液も採取されます。 合計 289 ml (1.2 カップ) の血液が採取されます。
血液は、血球数の変化、腎臓と肝臓の機能、抗体レベル、および自己免疫の問題についてチェックされます。 綿球を口の中に入れて唾液を 4 回 (投与前に 1 回、投与後に 3 回) 採取し、抗体レベルを測定します。
研究中に尿サンプルも収集されます。
調査の概要
詳細な説明
B Lymphocyte Stimulator (BLyS (商標)) は、末梢血単球および樹状細胞に発現するサイトカインの腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリーのメンバーです。 BLyS の細胞受容体は、B リンパ球を発現する成熟した免疫グロブリン (Ig) で検出されます。 in vitro 研究では、BLyS が B 細胞数、Ig 産生、抗原特異的免疫グロブリン応答を増加させ、分泌型 IgA の産生を誘導することが示されています。
共通可変免疫不全症の患者から収集された B 細胞は、BLyS が B 細胞に結合し、免疫グロブリン分泌が増強されている証拠を示しています。
マウスでの 28 日間の毒性研究では、薬理学的効果は B リンパ球過形成、脾臓サイズの有意な増加を伴わない脾臓重量の増加、および免疫グロブリン産生の増加を含む B リンパ組織に限定されていました。 マウスモデルは、すべての薬理学的効果が完全かつ迅速に可逆的であることを示唆しています。
BLyS の生物学的プロファイルは、選択的 IgA 欠乏症 (IGA-D) などの免疫グロブリンが低いか存在しないことを特徴とする免疫不全疾患の治療に、BLyS が治療上の有用性を持っている可能性があることを示唆しています。
BLyS が IGA-D 合併症に寄与する可能性があるリスクが評価されています。 一連の特別な in vitro および短期 in vivo 研究では、BLyS が腫瘍形成性またはアレルギー/過敏症を増強しないことが示されています。 免疫複合体形成による自己免疫の増強は、BLyS を複数回の投与スケジュールで高用量で投与した 2 つのマウス研究で除外できませんでした。 最初の研究では 0.1 および 1.0 mg/kg、2 番目の研究では 0.3 および 3.0 mg/kg で処理されたマウスのサブセットで、糸球体タンパク質沈着を伴う腎の変化が認められました。 腎臓の変化は、最初の研究で条件を再現するように設計された 2 回の反復マウス研究のいずれでも再現できませんでした。 マウスを BLyS で 4 週間処理し、その後 2 週間の回復期間を設けた GLP 毒性試験、または探索的サル試験では、腎の変化は観察されませんでした。
この研究はフェーズ I です。 IgA-D を有する合計 20 人の評価可能な被験者に BLyS を皮下投与した単回投与、非盲検、非無作為化、用量漸増試験。 各被験者はBLySの単回投与を受けます。
提案された研究は、スクリーニング段階、薬物動態サンプリングによる 1 日間の治療段階、2 日目と 3 日目のフォローアップ、および 1、2、4、8、12 週間の急性安全性評価で構成されます。 次のコホートへの用量漸増は、2 週間の急性安全性評価の結果に依存します。 自己免疫および中間感染歴は、4〜6週間および6および12か月に評価されます。 悪性腫瘍の発生率に関する長期データは、最低 1 年間収集されます。
研究の種類
入学
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Cancer Institute (NCI)
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
適格な被験者は、WHOまたはPAGID / ESID（Conley、1999）によって定義されたIgA欠損症の診断基準を満たさなければなりません。
再発性または慢性副鼻腔肺感染症または慢性下痢/吸収不良を伴う IgA-D の診断。
-スクリーニング時の平均よりも少なくとも2標準偏差低い血清IgA。
適格な患者は少なくとも18歳になります。
-肝機能検査（SGOT、SGPT、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン）が正常上限の1.25倍以内。
正常範囲内の血清クレアチニン。
患者は、インフォームド コンセント フォームを理解し、署名できる必要があります。
除外基準:
-悪性腫瘍の病歴（適切に治療された上皮内癌または非黒色皮膚癌以外）。
-研究登録から2年以内のアクティブな臨床的に重要な自己免疫症状; -IgA腎症またはヘノッホ-シェーンライン紫斑病の病歴。
既存の腎疾患;スクリーニング時の微量以上のタンパク尿。
-スクリーニング時の症候性心疾患（グレード1 NCI CTC以上）。 適切に治療され、十分に管理された高血圧または軽度の不整脈のある患者は適格です。
-治療を必要とする肺疾患、ベースライン胸部X線での気管支拡張症、またはベースライン評価でのFEV1が75％未満の正常限界。 適切に治療され、十分に管理された喘息の患者が適格です。
血球減少症を伴う脾腫。
著しい血球減少症: 貧血 (Hct 30% 未満);好中球減少症 (ANC 1500/microL 未満);血小板減少症 (血小板が 75,000/mm(3) 未満)。
生検で証明された肉芽腫性疾患。
-スクリーニング時のBリンパ球数が50 / microL未満。
スクリーニングから4週間以内に、コルチコステロイドの慢性使用、成長因子、またはその他の免疫調節薬などの免疫ベースの治療法（IVIG以外）を使用してください（吸入コルチコステロイドは許可されています）。
妊娠中の女性または授乳中の母親。 (出産の可能性のあるすべての女性は、スクリーニング時に血液または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません。 研究の過程で、すべての女性被験者は 90% 以上の信頼性のある避妊法を実践しているか、無菌または閉経後である必要があります。)
-スクリーニングから30日以内の治験薬または従来の薬を含む臨床試験への参加。
-既知の活動性肝炎（研究への参加には検査は必要ありません）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
研究の完了
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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