선택적 IgA 결핍을 치료하기 위한 B-림프구 자극제(BLyS)

B 림프구 자극제(BLyS(등록 상표))는 말초 혈액 단핵구 및 수지상 세포에서 발현되는 사이토카인의 종양 괴사 인자(TNF) 슈퍼패밀리의 구성원입니다. BLyS에 대한 세포 수용체는 B-림프구를 발현하는 성숙한 면역글로불린(Ig)에서 검출됩니다. 시험관 내 연구에 따르면 BLyS는 B 세포 수, Ig 생산, 항원 특이 면역글로불린 반응을 증가시키고 분비성 IgA 생산을 유도합니다.

공통 가변성 면역 결핍증 환자로부터 수집한 B-세포는 B 세포에 대한 BLyS 결합 및 강화된 면역글로불린 분비에 대한 증거를 보여줍니다.

마우스에 대한 28일 독성 연구에서 약리학적 효과는 B 림프구 증식, 비장 크기의 현저한 증가 없이 비장 무게 증가, 면역글로불린 생산 증가를 포함한 B 림프 조직으로 제한되었습니다. 뮤린 모델은 모든 약리학적 효과가 완전하고 신속하게 가역적임을 시사합니다.

BLyS의 생물학적 프로필은 선택적 IgA 결핍(IGA-D)과 같은 면역글로불린이 낮거나 없는 것을 특징으로 하는 면역결핍 질환의 치료에 치료적 유용성을 가질 수 있음을 시사합니다.

BLyS가 IGA-D 합병증에 기여할 수 있는 위험이 평가되었습니다. 일련의 특수 시험관 내 및 단기 생체 내 연구에서 BLyS가 종양 형성 또는 알레르기/과민성을 강화하지 않는 것으로 나타났습니다. BLyS가 다중 투여 일정에 따라 더 높은 용량으로 투여된 두 가지 마우스 연구에서 면역 복합체 형성과 함께 향상된 자가 면역성을 배제할 수 없었습니다. 첫 번째 연구에서는 0.1 및 1.0 mg/kg, 두 번째 연구에서는 0.3 및 3.0 mg/kg으로 처리된 마우스의 하위 집합에서 사구체 단백질 침전물에 의한 신장 변화가 나타났습니다. 신장 변화는 첫 번째 연구에서 조건을 복제하도록 설계된 2개의 반복 마우스 연구에서 재현되지 않았습니다. 마우스를 4주간 BLyS로 처리한 후 2주간의 회복 기간을 거친 GLP 독성 연구 또는 탐색적 원숭이 연구에서 신장 변화가 관찰되지 않았습니다.

이 연구는 1단계입니다. IgA-D를 가진 총 20명의 평가 가능한 피험자에게 피하 투여된 BLyS의 단일 용량, 공개 라벨, 비무작위, 용량 증량 연구. 각 피험자는 단일 용량의 BLyS를 받게 됩니다.

제안된 연구는 스크리닝 단계, 약동학 샘플링을 통한 1일 치료 단계, 2일 및 3일 추적 조사, 1, 2, 4, 8 및 12주 급성 안전성 평가로 구성됩니다. 다음 코호트로의 용량 증량은 2주간의 급성 안전성 평가 결과에 따라 달라집니다. 자가 면역 및 중간 감염 이력은 4-6주 및 6개월 및 12개월에 평가됩니다. 장기 데이터는 최소 1년 동안 악성 발생률에 대해 수집됩니다.