B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) zur Behandlung von selektivem IgA-Mangel

B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS (Warenzeichen)) ist ein Mitglied der Superfamilie der Tumornekrosefaktoren (TNF) von Zytokinen, die auf peripheren Blutmonozyten und dendritischen Zellen exprimiert wird. Zelluläre Rezeptoren für BLyS werden auf reifen Immunglobulin (Ig)-exprimierenden B-Lymphozyten nachgewiesen. In-vitro-Studien zeigen, dass BLyS die B-Zellzahl, die Ig-Produktion und die antigenspezifische Immunglobulinantwort erhöht und die Produktion von sekretorischem IgA induziert.

B-Zellen, die von Patienten mit Common Variable Immune Deficiency gesammelt wurden, zeigen Hinweise auf eine BLyS-Bindung an B-Zellen und eine verstärkte Immunglobulinsekretion.

In 28-tägigen toxikologischen Studien an Mäusen beschränkten sich die pharmakologischen Wirkungen auf B-Lymphoid-Gewebe, einschließlich B-Lymphozyten-Hyperplasie, erhöhtes Milzgewicht ohne signifikante Zunahme der Milzgröße und erhöhte Immunglobulinproduktion. Mausmodelle legen nahe, dass alle pharmakologischen Wirkungen vollständig und schnell reversibel sind.

Das biologische Profil von BLyS legt nahe, dass es einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Immunschwächeerkrankungen haben könnte, die durch niedriges oder fehlendes Immunglobulin gekennzeichnet sind, wie z. B. selektiver IgA-Mangel (IGA-D).

Das Risiko, dass BLyS zu IGA-D-Komplikationen beitragen könnte, wurde bewertet. Eine Reihe spezieller In-vitro- und Kurzzeit-In-vivo-Studien haben gezeigt, dass BLyS die Tumorigenität oder Allergie/Überempfindlichkeit nicht verstärkt. Eine verstärkte Autoimmunität mit Immunkomplexbildung konnte in zwei Mausstudien, in denen BLyS in höheren Dosen in mehreren Dosierungsschemata verabreicht wurde, nicht ausgeschlossen werden. Nierenveränderungen mit glomerulären Proteinablagerungen wurden bei einer Untergruppe von Mäusen festgestellt, die in der ersten Studie mit 0,1 und 1,0 mg/kg und in der zweiten Studie mit 0,3 und 3,0 mg/kg behandelt wurden. Nierenveränderungen waren in keiner von 2 Wiederholungsstudien an Mäusen, die darauf ausgelegt waren, die Bedingungen der ersten Studie zu replizieren, reproduzierbar. Nierenveränderungen wurden in der GLP-Toxizitätsstudie, in der Mäuse 4 Wochen lang mit BLyS behandelt wurden, gefolgt von einer 2-wöchigen Erholungsphase, oder in einer explorativen Affenstudie nicht beobachtet.

Diese Studie ist eine Phase I; offene, nicht randomisierte Dosiseskalationsstudie mit Einzeldosis von BLyS, das insgesamt 20 auswertbaren Probanden mit IgA-D subkutan verabreicht wurde. Jeder Proband erhält eine Einzeldosis BLyS.

Die vorgeschlagene Studie besteht aus einer Screening-Phase, einer 1-tägigen Behandlungsphase mit pharmakokinetischen Probenahmen, Tag 2 und Tag 3 Follow-up und 1, 2, 4, 8 und 12-wöchige akute Sicherheitsbewertungen. Die Dosiseskalation zur nächsten Kohorte hängt von den Ergebnissen der 2-wöchigen akuten Sicherheitsbewertung ab. Autoimmunität und vorläufige Infektionsgeschichte werden nach 4-6 Wochen und 6 und 12 Monaten bewertet. Es werden Langzeitdaten zum Malignitätsinzidenz für mindestens ein Jahr erhoben.