Stymulator limfocytów B (BLyS) w leczeniu selektywnego niedoboru IgA

Stymulator limfocytów B (BLyS (znak towarowy)) jest członkiem nadrodziny cytokin czynnika martwicy nowotworu (TNF), które ulegają ekspresji na monocytach krwi obwodowej i komórkach dendrytycznych. Receptory komórkowe dla BLyS wykrywa się na dojrzałych limfocytach B wykazujących ekspresję immunoglobuliny (Ig). Badania in vitro pokazują, że BLyS zwiększa liczbę limfocytów B, wytwarzanie Ig, swoistą dla antygenu odpowiedź immunoglobulinową oraz indukuje wytwarzanie wydzielniczej IgA.

Komórki B pobrane od pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności wykazują dowody na wiązanie BLyS z komórkami B i zwiększone wydzielanie immunoglobulin.

W 28-dniowych badaniach toksykologicznych na myszach działanie farmakologiczne ograniczało się do tkanek limfatycznych B, w tym do hiperplazji limfocytów B, zwiększenia masy śledziony bez istotnego zwiększenia rozmiaru śledziony oraz zwiększonej produkcji immunoglobulin. Modele mysie sugerują, że wszystkie efekty farmakologiczne są w pełni i szybko odwracalne.

Profil biologiczny BLyS sugeruje, że może on mieć użyteczność terapeutyczną w leczeniu zaburzeń niedoboru odporności charakteryzujących się niskim poziomem lub brakiem immunoglobulin, takich jak selektywny niedobór IgA (IGA-D).

Oceniono ryzyko, że BLyS może przyczynić się do powikłań IGA-D. Seria specjalnych badań in vitro i krótkoterminowych badań in vivo wykazała, że ​​BLyS nie nasila rakotwórczości ani alergii/nadwrażliwości. W dwóch badaniach na myszach, w których BLyS podawano w wyższych dawkach w wielu schematach dawkowania, nie można było wykluczyć zwiększonej autoimmunizacji z tworzeniem kompleksów immunologicznych. W podgrupie myszy, którym podawano dawki 0,1 i 1,0 mg/kg w pierwszym badaniu oraz 0,3 i 3,0 mg/kg w drugim badaniu, odnotowano zmiany w nerkach z kłębuszkowymi złogami białkowymi. Zmiany w nerkach nie były powtarzalne w żadnym z 2 powtórzonych badań na myszach zaprojektowanych w celu odtworzenia warunków z pierwszego badania. Zmian w nerkach nie obserwowano w badaniu toksyczności GLP, w którym myszy leczono BLyS przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres rekonwalescencji, ani w eksploracyjnym badaniu na małpach.

To badanie jest fazą I; jednodawkowe, otwarte, nierandomizowane badanie z eskalacją dawki BLyS podawanego podskórnie łącznie 20 kwalifikującym się do oceny pacjentom z IgA-D. Każdy pacjent otrzyma pojedynczą dawkę BLyS.

Proponowane badanie obejmuje fazę przesiewową, 1-dniową fazę leczenia z pobieraniem próbek farmakokinetycznych, obserwację w 2. i 3. dniu oraz ocenę ostrego bezpieczeństwa po 1, 2, 4, 8 i 12 tygodniach. Zwiększenie dawki do następnej kohorty zależy od wyników 2-tygodniowej oceny bezpieczeństwa ostrego. Autoimmunizacja i przejściowa historia infekcji zostaną ocenione po 4-6 tygodniach oraz po 6 i 12 miesiącach. Długoterminowe dane dotyczące zachorowalności na nowotwory będą gromadzone przez okres co najmniej jednego roku.