B-lymfocytární stimulátor (BLyS) k léčbě selektivního deficitu IgA

B Lymphocyte Stimulator (BLyS (ochranná známka)) je členem superrodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) cytokinů, který je exprimován na monocytech periferní krve a dendritických buňkách. Buněčné receptory pro BLyS jsou detekovány na zralých B-lymfocytech exprimujících imunoglobulin (Ig). Studie in vitro ukazují, že BLyS zvyšuje počet B buněk, produkci Ig, antigen-specifickou imunoglobulinovou odpověď a indukuje produkci sekrečního IgA.

B-buňky odebrané od pacientů s běžnou variabilní imunitní deficiencí vykazují důkazy pro vazbu BLyS na B buňky a zvýšenou sekreci imunoglobulinů.

Ve 28denních toxikologických studiích na myších byly farmakologické účinky omezeny na B lymfoidní tkáně včetně hyperplazie B lymfocytů, zvýšení hmotnosti sleziny bez významného zvýšení velikosti sleziny a zvýšení produkce imunoglobulinů. Myší modely naznačují, že všechny farmakologické účinky jsou plně a rychle reverzibilní.

Biologický profil BLyS naznačuje, že může mít terapeutické využití při léčbě poruch imunodeficience charakterizovaných nízkým nebo chybějícím imunoglobulinem, jako je selektivní deficit IgA (IGA-D).

Bylo posouzeno riziko, že BLyS může přispívat ke komplikacím IGA-D. Řada speciálních studií in vitro a krátkodobých studií in vivo prokázala, že BLyS nezvyšuje tumorigenicitu nebo alergii/hypersenzitivitu. Zvýšenou autoimunitu s tvorbou imunitního komplexu nebylo možné vyloučit ve dvou studiích na myších, ve kterých byl BLyS podáván ve vyšších dávkách při více dávkovacích schématech. Renální změny s depozity glomerulárních proteinů byly zaznamenány u podskupiny myší léčených 0,1 a 1,0 mg/kg v první studii a 0,3 a 3,0 mg/kg ve druhé studii. Renální změny nebyly reprodukovatelné v žádné ze 2 opakovaných studií na myších navržených tak, aby replikovaly podmínky v první studii. Renální změny nebyly pozorovány ve studii toxicity GLP, ve které byly myši léčeny BLyS po dobu 4 týdnů, po nichž následovalo 2týdenní období zotavení, nebo v průzkumné studii na opicích.

Tato studie je fáze I; jednorázová, otevřená, nerandomizovaná studie s eskalací dávky BLyS podávaného subkutánně celkem 20 hodnotitelným subjektům s IgA-D. Každý subjekt dostane jednu dávku BLyS.

Navrhovaná studie sestává ze screeningové fáze, 1denní léčebné fáze s farmakokinetickým odběrem vzorků, sledováním ve 2. a 3. dni a 1, 2, 4, 8 a 12týdenním hodnocení akutní bezpečnosti. Eskalace dávky do další kohorty závisí na výsledcích dvoutýdenního hodnocení akutní bezpečnosti. Autoimunita a přechodná infekční anamnéza budou hodnoceny 4-6 týdnů a 6 a 12 měsíců. Dlouhodobá data o výskytu malignit budou shromažďována minimálně po dobu jednoho roku.