B-lymfocytstimulator (BLyS) til behandling af selektiv IgA-mangel

B-lymfocytstimulator (BLyS (varemærke)) er et medlem af tumornekrosefaktor (TNF)-superfamilien af ​​cytokiner, der udtrykkes på perifere blodmonocytter og dendritiske celler. Cellulære receptorer for BLyS detekteres på modent immunglobulin (Ig), der udtrykker B-lymfocytter. In vitro undersøgelser viser, at BLyS øger antallet af B-celler, Ig-produktion, antigenspecifik immunoglobulinrespons og inducerer produktion af sekretorisk IgA.

B-celler indsamlet fra patienter med almindelig variabel immundefekt viser bevis for BLyS-binding til B-celler og forbedret immunoglobulinsekretion.

I 28-dages toksikologiske undersøgelser i mus var farmakologiske virkninger begrænset til B-lymfoidvæv, inklusive B-lymfocythyperplasi, øget miltvægt uden signifikant stigning i miltstørrelse og øget immunglobulinproduktion. Murine modeller tyder på, at alle de farmakologiske virkninger er fuldt og hurtigt reversible.

Den biologiske profil af BLyS tyder på, at det kan have terapeutisk anvendelighed i behandlingen af ​​immundefektlidelser karakteriseret ved lavt eller fraværende immunglobulin, såsom selektiv IgA-mangel (IGA-D).

Risikoen for, at BLyS kan bidrage til IGA-D-komplikationer er blevet vurderet. En række specielle in vitro- og kortvarige in vivo-undersøgelser har vist, at BLyS ikke øger tumorigenicitet eller allergi/overfølsomhed. Forstærket autoimmunitet med immunkompleksdannelse kunne ikke udelukkes i to museundersøgelser, hvor BLyS blev administreret i højere doser på multiple doseringsskemaer. Nyreforandringer med glomerulære proteinaflejringer blev noteret i en undergruppe af mus behandlet med 0,1 og 1,0 mg/kg i den første undersøgelse og 0,3 og 3,0 mg/kg i den anden undersøgelse. Nyreforandringer har ikke været reproducerbare i nogen af ​​2 gentagne museundersøgelser designet til at replikere tilstande i den første undersøgelse. Nyreforandringer blev ikke observeret i GLP-toksicitetsundersøgelsen, hvor mus blev behandlet i 4 uger med BLyS efterfulgt af en 2-ugers restitutionsperiode, eller i et eksplorativt abestudie.

Denne undersøgelse er en fase I; enkeltdosis, åben-label, ikke-randomiseret, dosiseskaleringsundersøgelse af BLyS administreret subkutant til i alt 20 evaluerbare forsøgspersoner med IgA-D. Hvert individ vil modtage en enkelt dosis BLyS.

Det foreslåede studie består af en screeningsfase, en 1-dags behandlingsfase med farmakokinetisk prøveudtagning, dag 2 og dag 3 opfølgning og 1, 2, 4, 8 og 12 ugers akutte sikkerhedsevalueringer. Dosiseskalering til næste kohorte afhænger af resultaterne af den 2-ugers akutte sikkerhedsevaluering. Autoimmunitet og midlertidig infektionshistorie vil blive evalueret 4-6 uger og 6 og 12 måneder. Langtidsdata vil blive indsamlet om forekomst af malignitet i minimum et år.