Stimulateur de lymphocytes B (BLyS) pour traiter le déficit sélectif en IgA

Le stimulateur des lymphocytes B (BLyS (marque déposée)) est un membre de la superfamille des cytokines du facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est exprimée sur les monocytes du sang périphérique et les cellules dendritiques. Les récepteurs cellulaires pour BLyS sont détectés sur des immunoglobulines (Ig) matures exprimant des lymphocytes B. Des études in vitro montrent que BLyS augmente le nombre de cellules B, la production d'Ig, la réponse immunoglobuline spécifique de l'antigène et induit la production d'IgA sécrétoires.

Les lymphocytes B prélevés chez des patients atteints d'un déficit immunitaire commun variable montrent des preuves de la liaison de BLyS aux lymphocytes B et d'une sécrétion accrue d'immunoglobuline.

Dans des études de toxicologie de 28 jours chez la souris, les effets pharmacologiques ont été limités aux tissus lymphoïdes B, y compris l'hyperplasie des lymphocytes B, l'augmentation du poids de la rate sans augmentation significative de la taille de la rate et l'augmentation de la production d'immunoglobuline. Les modèles murins suggèrent que tous les effets pharmacologiques sont entièrement et rapidement réversibles.

Le profil biologique de BLyS suggère qu'il peut avoir une utilité thérapeutique dans le traitement des troubles d'immunodéficience caractérisés par une immunoglobuline faible ou absente, comme le déficit sélectif en IgA (IGA-D).

Le risque que BLyS puisse contribuer aux complications de l'IGA-D a été évalué. Une série d'études spéciales in vitro et in vivo à court terme ont montré que le BLyS n'augmente pas la tumorigénicité ou l'allergie/l'hypersensibilité. Une auto-immunité accrue avec formation de complexes immuns n'a pas pu être exclue dans deux études sur des souris dans lesquelles BLyS a été administré à des doses plus élevées selon des schémas posologiques multiples. Des modifications rénales avec des dépôts de protéines glomérulaires ont été notées dans un sous-ensemble de souris traitées à 0,1 et 1,0 mg/kg dans la première étude et à 0,3 et 3,0 mg/kg dans la seconde étude. Les changements rénaux n'ont pas été reproductibles dans l'une ou l'autre des 2 études répétées chez la souris conçues pour reproduire les conditions de la première étude. Aucune modification rénale n'a été observée dans l'étude de toxicité des BPL dans laquelle des souris ont été traitées pendant 4 semaines avec du BLyS suivi d'une période de récupération de 2 semaines, ou dans une étude exploratoire sur des singes.

Cette étude est une phase I ; étude à dose unique, ouverte, non randomisée, à dose croissante de BLyS administrée par voie sous-cutanée à un total de 20 sujets évaluables avec IgA-D. Chaque sujet recevra une dose unique de BLyS.

L'étude proposée consiste en une phase de dépistage, une phase de traitement d'un jour avec échantillonnage pharmacocinétique, un suivi aux jours 2 et 3 et des évaluations de l'innocuité aiguë de 1, 2, 4, 8 et 12 semaines. L'escalade de dose à la cohorte suivante dépend des résultats de l'évaluation de l'innocuité aiguë de 2 semaines. L'auto-immunité et les antécédents d'infection intermédiaires seront évalués 4-6 semaines et 6 et 12 mois. Des données à long terme seront recueillies sur l'incidence de la malignité pendant au moins un an.