B-lymfocytstimulator (BLyS) för att behandla selektiv IgA-brist

B-lymfocytstimulator (BLyS (varumärke)) är en medlem av tumörnekrosfaktorn (TNF) superfamiljen av cytokiner som uttrycks på perifera blodmonocyter och dendritiska celler. Cellulära receptorer för BLyS detekteras på moget immunglobulin (Ig) som uttrycker B-lymfocyter. In vitro-studier visar att BLyS ökar antalet B-celler, Ig-produktion, antigenspecifikt immunglobulinsvar och inducerar produktion av sekretoriskt IgA.

B-celler insamlade från patienter med vanlig variabel immunbrist visar bevis för BLyS-bindning till B-celler och förbättrad immunoglobulinsekretion.

I 28-dagars toxikologiska studier på möss var farmakologiska effekter begränsade till B-lymfoidvävnader inklusive B-lymfocythyperplasi, ökad mjältvikt utan signifikant ökning av mjältens storlek och ökad immunglobulinproduktion. Murina modeller tyder på att alla farmakologiska effekter är fullt och snabbt reversibla.

Den biologiska profilen för BLyS antyder att det kan ha terapeutisk användbarhet vid behandling av immunbriststörningar som kännetecknas av lågt eller frånvarande immunglobulin, såsom selektiv IgA-brist (IGA-D).

Risken för att BLyS kan bidra till IGA-D-komplikationer har bedömts. En serie speciella in vitro- och korttidsstudier in vivo har visat att BLyS inte förstärker tumörframkallande egenskaper eller allergi/överkänslighet. Förbättrad autoimmunitet med bildning av immunkomplex kunde inte uteslutas i två musstudier där BLyS administrerades i högre doser på flera doseringsscheman. Njurförändringar med glomerulära proteinavlagringar noterades i en undergrupp av möss som behandlades med 0,1 och 1,0 mg/kg i den första studien och 0,3 och 3,0 mg/kg i den andra studien. Njurförändringar har inte kunnat reproduceras i någon av 2 upprepade musstudier utformade för att replikera tillstånd i den första studien. Njurförändringar observerades inte i GLP-toxicitetsstudien där möss behandlades i 4 veckor med BLyS följt av en 2-veckors återhämtningsperiod, eller i en explorativ apstudie.

Denna studie är en fas I; enkeldos, öppen, icke-randomiserad dosökningsstudie av BLyS administrerat subkutant till totalt 20 utvärderbara försökspersoner med IgA-D. Varje försöksperson kommer att få en enda dos av BLyS.

Den föreslagna studien består av en screeningsfas, en 1-dagars behandlingsfas med farmakokinetisk provtagning, dag 2 och dag 3 uppföljning samt 1, 2, 4, 8 och 12 veckors akuta säkerhetsutvärderingar. Doseskalering till nästa kohort är beroende av resultaten av den 2-veckors akuta säkerhetsutvärderingen. Autoimmunitet och interimistisk infektionshistoria kommer att utvärderas 4-6 veckor och 6 och 12 månader. Långtidsdata kommer att samlas in om förekomsten av malignitet under minst ett år.