B-lymfocyttstimulator (BLyS) for å behandle selektiv IgA-mangel

B-lymfocyttstimulator (BLyS (varemerke)) er et medlem av tumornekrosefaktoren (TNF)-superfamilien av cytokiner som uttrykkes på perifere blodmonocytter og dendrittiske celler. Cellulære reseptorer for BLyS påvises på modent immunglobulin (Ig) som uttrykker B-lymfocytter. In vitro-studier viser at BLyS øker B-celleantall, Ig-produksjon, antigenspesifikk immunglobulinrespons og induserer produksjon av sekretorisk IgA.

B-celler samlet fra pasienter med vanlig variabel immunsvikt viser bevis for BLyS-binding til B-celler og forbedret immunoglobulinsekresjon.

I 28-dagers toksikologiske studier på mus var farmakologiske effekter begrenset til B-lymfoidvev inkludert B-lymfocytthyperplasi, økt miltvekt uten signifikant økning i miltstørrelse og økt immunglobulinproduksjon. Murine modeller antyder at alle de farmakologiske effektene er fullt og raskt reversible.

Den biologiske profilen til BLyS antyder at den kan ha terapeutisk nytte i behandlingen av immunsviktforstyrrelser preget av lavt eller fraværende immunglobulin, slik som selektiv IgA-mangel (IGA-D).

Risiko for at BLyS kan bidra til IGA-D-komplikasjoner er vurdert. En rekke spesielle in vitro- og kortsiktige in vivo-studier har vist at BLyS ikke øker tumorgenisitet eller allergi/hypersensitivitet. Forbedret autoimmunitet med immunkompleksdannelse kunne ikke utelukkes i to musestudier der BLyS ble administrert i høyere doser på flere doseringsplaner. Nyreforandringer med glomerulære proteinavleiringer ble observert i en undergruppe av mus behandlet med 0,1 og 1,0 mg/kg i den første studien og 0,3 og 3,0 mg/kg i den andre studien. Nyreforandringer har ikke vært reproduserbare i noen av de to gjentatte musestudiene designet for å gjenskape tilstander i den første studien. Nyreforandringer ble ikke observert i GLP-toksisitetsstudien der mus ble behandlet i 4 uker med BLyS etterfulgt av en 2-ukers restitusjonsperiode, eller i en utforskende apestudie.

Denne studien er en fase I; enkeltdose, åpen, ikke-randomisert, doseøkningsstudie av BLyS administrert subkutant til totalt 20 evaluerbare individer med IgA-D. Hvert forsøksperson vil motta en enkelt dose BLyS.

Den foreslåtte studien består av en screeningsfase, en 1-dagers behandlingsfase med farmakokinetisk prøvetaking, dag 2 og dag 3 oppfølging, og 1, 2, 4, 8 og 12 ukers akutte sikkerhetsevalueringer. Doseeskalering til neste kohort er avhengig av resultatene fra den 2-ukers akutte sikkerhetsevalueringen. Autoimmunitet og midlertidig infeksjonshistorie vil bli evaluert 4-6 uker og 6 og 12 måneder. Langtidsdata vil bli samlet inn om forekomst av malignitet i minimum ett år.