Estimulador de linfocitos B (BLyS) para tratar la deficiencia selectiva de IgA

El estimulador de linfocitos B (BLyS (marca comercial)) es un miembro de la superfamilia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF) que se expresa en monocitos y células dendríticas de sangre periférica. Los receptores celulares para BLyS se detectan en linfocitos B que expresan inmunoglobulina (Ig) madura. Los estudios in vitro muestran que BLyS aumenta el número de células B, la producción de Ig, la respuesta de inmunoglobulina específica de antígeno e induce la producción de IgA secretora.

Las células B recolectadas de pacientes con inmunodeficiencia variable común muestran evidencia de la unión de BLyS a las células B y una mayor secreción de inmunoglobulina.

En estudios toxicológicos de 28 días en ratones, los efectos farmacológicos se limitaron a los tejidos linfoides B, incluida la hiperplasia de linfocitos B, el aumento del peso del bazo sin un aumento significativo del tamaño del bazo y el aumento de la producción de inmunoglobulinas. Los modelos murinos sugieren que todos los efectos farmacológicos son total y rápidamente reversibles.

El perfil biológico de BLyS sugiere que puede tener utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia caracterizados por inmunoglobulina baja o ausente, como la deficiencia selectiva de IgA (IGA-D).

Se evaluó el riesgo de que BLyS pueda contribuir a las complicaciones de IGA-D. Una serie de estudios especiales in vitro e in vivo a corto plazo han demostrado que BLyS no mejora la tumorigenicidad ni la alergia/hipersensibilidad. No se pudo descartar una autoinmunidad mejorada con formación de inmunocomplejos en dos estudios con ratones en los que se administró BLyS en dosis más altas en múltiples programas de dosificación. Se observaron cambios renales con depósitos de proteína glomerular en un subconjunto de ratones tratados con 0,1 y 1,0 mg/kg en el primer estudio y 0,3 y 3,0 mg/kg en el segundo estudio. Los cambios renales no han sido reproducibles en ninguno de los 2 estudios repetidos en ratones diseñados para replicar las condiciones del primer estudio. No se observaron cambios renales en el estudio de toxicidad de GLP en el que los ratones fueron tratados durante 4 semanas con BLyS seguido de un período de recuperación de 2 semanas, ni en un estudio exploratorio con monos.

Este estudio es una fase I; estudio de dosis única, abierto, no aleatorizado, de aumento de dosis de BLyS administrado por vía subcutánea a un total de 20 sujetos evaluables con IgA-D. Cada sujeto recibirá una dosis única de BLyS.

El estudio propuesto consta de una fase de detección, una fase de tratamiento de 1 día con muestreo farmacocinético, seguimiento de los días 2 y 3, y evaluaciones de seguridad aguda a las 1, 2, 4, 8 y 12 semanas. El aumento de la dosis a la siguiente cohorte depende de los resultados de la evaluación de seguridad aguda de 2 semanas. La autoinmunidad y el historial de infecciones provisionales se evaluarán a las 4-6 semanas ya los 6 y 12 meses. Se recopilarán datos a largo plazo sobre la incidencia de malignidad durante un mínimo de un año.