Estimulador de linfócitos B (BLyS) para tratar a deficiência seletiva de IgA

O estimulador de linfócitos B (BLyS (marca registrada)) é um membro da superfamília de citocinas do fator de necrose tumoral (TNF) que é expresso em monócitos do sangue periférico e células dendríticas. Os receptores celulares para BLyS são detectados em imunoglobulina madura (Ig) expressando linfócitos B. Estudos in vitro mostram que o BLyS aumenta o número de células B, a produção de Ig, a resposta imunoglobulina específica do antígeno e induz a produção de IgA secretora.

As células B coletadas de pacientes com Deficiência Imunológica Comum Variável mostram evidências de ligação de BLyS às células B e secreção aumentada de imunoglobulina.

Em estudos toxicológicos de 28 dias em camundongos, os efeitos farmacológicos foram restritos aos tecidos linfóides B, incluindo hiperplasia de linfócitos B, aumento do peso do baço sem aumento significativo no tamanho do baço e aumento da produção de imunoglobulina. Os modelos murinos sugerem que todos os efeitos farmacológicos são total e rapidamente reversíveis.

O perfil biológico de BLyS sugere que pode ter utilidade terapêutica no tratamento de distúrbios de imunodeficiência caracterizados por imunoglobulina baixa ou ausente, como deficiência seletiva de IgA (IGA-D).

O risco de que o BLyS possa contribuir para complicações de IGA-D foi avaliado. Uma série de estudos especiais in vitro e in vivo de curto prazo mostraram que o BLyS não aumenta a tumorigenicidade ou alergia/hipersensibilidade. O aumento da autoimunidade com a formação de imunocomplexos não pôde ser descartado em dois estudos com camundongos nos quais o BLyS foi administrado em doses mais altas em esquemas de dosagem múltipla. Alterações renais com depósitos de proteínas glomerulares foram observadas em um subconjunto de camundongos tratados com 0,1 e 1,0 mg/kg no primeiro estudo e 0,3 e 3,0 mg/kg no segundo estudo. As alterações renais não foram reproduzíveis em nenhum dos 2 estudos repetidos em camundongos projetados para replicar as condições do primeiro estudo. Alterações renais não foram observadas no estudo de toxicidade de GLP no qual camundongos foram tratados por 4 semanas com BLyS seguido por um período de recuperação de 2 semanas, ou em um estudo exploratório em macacos.

Este estudo é uma fase I; estudo de escalonamento de dose única, aberto, não randomizado, de BLyS administrado por via subcutânea a um total de 20 indivíduos avaliáveis ​​com IgA-D. Cada indivíduo receberá uma dose única de BLyS.

O estudo proposto consiste em uma fase de triagem, uma fase de tratamento de 1 dia com amostragem farmacocinética, dia 2 e dia 3 de acompanhamento e avaliações de segurança aguda de 1, 2, 4, 8 e 12 semanas. O escalonamento da dose para a próxima coorte depende dos resultados da avaliação de segurança aguda de 2 semanas. A autoimunidade e a história interina de infecção serão avaliadas 4-6 semanas e 6 e 12 meses. Dados de longo prazo serão coletados sobre a incidência de malignidade por um período mínimo de um ano.