Stimolatore dei linfociti B (BLyS) per il trattamento del deficit selettivo di IgA

Lo stimolatore dei linfociti B (BLyS (marchio di fabbrica)) è un membro della superfamiglia delle citochine del fattore di necrosi tumorale (TNF) che viene espresso sui monociti del sangue periferico e sulle cellule dendritiche. I recettori cellulari per BLyS vengono rilevati su linfociti B maturi che esprimono immunoglobuline (Ig). Studi in vitro mostrano che BLyS aumenta il numero di cellule B, la produzione di Ig, la risposta immunoglobulinica antigene-specifica e induce la produzione di IgA secretorie.

Le cellule B raccolte da pazienti con immunodeficienza variabile comune mostrano evidenza del legame di BLyS con le cellule B e di una maggiore secrezione di immunoglobuline.

In studi tossicologici di 28 giorni nei topi, gli effetti farmacologici erano limitati ai tessuti linfoidi B, tra cui iperplasia dei linfociti B, aumento del peso splenico senza aumento significativo delle dimensioni della milza e aumento della produzione di immunoglobuline. I modelli murini suggeriscono che tutti gli effetti farmacologici sono completamente e rapidamente reversibili.

Il profilo biologico di BLyS suggerisce che potrebbe avere utilità terapeutica nel trattamento di disturbi da immunodeficienza caratterizzati da immunoglobuline basse o assenti come il deficit selettivo di IgA (IGA-D).

È stato valutato il rischio che BLyS possa contribuire alle complicanze IGA-D. Una serie di speciali studi in vitro e in vivo a breve termine hanno dimostrato che BLyS non migliora la tumorigenicità o l'allergia/ipersensibilità. Non è stato possibile escludere una maggiore autoimmunità con formazione di complessi immunitari in due studi sui topi in cui BLyS è stato somministrato a dosi più elevate in più programmi di dosaggio. In un sottogruppo di topi trattati con 0,1 e 1,0 mg/kg nel primo studio e con 0,3 e 3,0 mg/kg nel secondo studio sono state osservate alterazioni renali con depositi proteici glomerulari. Le alterazioni renali non sono state riproducibili in nessuno dei 2 studi ripetuti sui topi progettati per replicare le condizioni del primo studio. Non sono state osservate alterazioni renali nello studio di tossicità GLP in cui i topi sono stati trattati per 4 settimane con BLyS seguite da un periodo di recupero di 2 settimane, o in uno studio esplorativo sulle scimmie.

Questo studio è una fase I; studio a dose singola, in aperto, non randomizzato, di incremento della dose di BLyS somministrato per via sottocutanea a un totale di 20 soggetti valutabili con IgA-D. Ogni soggetto riceverà una singola dose di BLyS.

Lo studio proposto consiste in una fase di screening, una fase di trattamento di 1 giorno con campionamento farmacocinetico, follow-up al giorno 2 e al giorno 3 e valutazioni di sicurezza acuta a 1, 2, 4, 8 e 12 settimane. L'escalation della dose alla coorte successiva dipende dai risultati della valutazione della sicurezza acuta di 2 settimane. L'autoimmunità e la storia di infezione ad interim saranno valutate 4-6 settimane e 6 e 12 mesi. Saranno raccolti dati a lungo termine sull'incidenza di malignità per un minimo di un anno.