B-lymfosyyttistimulaattori (BLyS) selektiivisen IgA-puutoksen hoitoon

B-lymfosyyttistimulaattori (BLyS (tavaramerkki)) on tuumorinekroositekijän (TNF) sytokiinien superperheen jäsen, joka ilmentyy perifeerisen veren monosyyteissä ja dendriittisoluissa. BLyS:n solureseptorit havaitaan kypsistä immunoglobuliinia (Ig) ilmentävistä B-lymfosyyteistä. In vitro -tutkimukset osoittavat, että BLyS lisää B-solujen määrää, Ig:n tuotantoa, antigeenispesifistä immunoglobuliinivastetta ja indusoi erittävän IgA:n tuotantoa.

Potilailta, joilla on yleinen muuttuva immuunivajaus, kerätyt B-solut osoittavat todisteita BLyS:n sitoutumisesta B-soluihin ja tehostuneesta immunoglobuliinin erittymisestä.

Hiirillä tehdyissä 28 päivän toksikologisissa tutkimuksissa farmakologiset vaikutukset rajoittuivat B-lymfoidikudoksiin, mukaan lukien B-lymfosyyttien liikakasvu, lisääntynyt pernan paino ilman merkittävää pernan koon kasvua ja lisääntynyt immunoglobuliinituotanto. Hiirimallit viittaavat siihen, että kaikki farmakologiset vaikutukset ovat täysin ja nopeasti palautuvia.

BLyS:n biologinen profiili viittaa siihen, että sillä voi olla terapeuttista käyttöä immuunikatohäiriöiden hoidossa, jolle on tunnusomaista alhainen tai puuttuva immunoglobuliini, kuten selektiivinen IgA-puutos (IGA-D).

Riski, että BLyS saattaa myötävaikuttaa IGA-D-komplikaatioihin, on arvioitu. Sarja erityisiä in vitro ja lyhytaikaisia ​​in vivo -tutkimuksia ovat osoittaneet, että BLyS ei lisää tuumorigeenisyyttä tai allergiaa/yliherkkyyttä. Tehostettua autoimmuniteettia ja immuunikompleksin muodostusta ei voitu sulkea pois kahdessa hiiritutkimuksessa, joissa BLyS:ää annettiin suurempina annoksina useilla annostusohjelmilla. Munuaismuutoksia ja munuaiskerästen proteiinikertymiä havaittiin hiirten alajoukossa, joita hoidettiin 0,1 ja 1,0 mg/kg ensimmäisessä tutkimuksessa ja 0,3 ja 3,0 mg/kg toisessa tutkimuksessa. Munuaismuutoksia ei ole voitu toistaa kummassakaan kahdesta toistettavasta hiiritutkimuksesta, jotka oli suunniteltu toistamaan olosuhteet ensimmäisessä tutkimuksessa. Munuaismuutoksia ei havaittu GLP-toksisuustutkimuksessa, jossa hiiriä hoidettiin 4 viikon ajan BLyS:llä, minkä jälkeen seurasi 2 viikon toipumisjakso, eikä kokeellisessa apinatutkimuksessa.

Tämä tutkimus on vaihe I; kerta-annos, avoin, ei-satunnaistettu BLyS-annoksen nostotutkimus, joka annettiin ihonalaisesti yhteensä 20 arvioitavalle IgA-D-potilaalle. Jokainen koehenkilö saa yhden annoksen BLyS:ää.

Ehdotettu tutkimus koostuu seulontavaiheesta, 1 päivän hoitovaiheesta, jossa otetaan farmakokineettisiä näytteitä, 2. ja 3. päivän seurannasta sekä 1, 2, 4, 8 ja 12 viikon akuuttia turvallisuusarviointia. Annoksen nostaminen seuraavaan kohorttiin riippuu 2 viikon akuutin turvallisuusarvioinnin tuloksista. Autoimmuniteetti ja väliaikainen infektiohistoria arvioidaan 4-6 viikon ja 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Pahanlaatuisten kasvainten esiintyvyydestä kerätään pitkäaikaista tietoa vähintään vuoden ajalta.