B 淋巴细胞刺激剂 (BLyS) 治疗选择性 IgA 缺乏症

B 淋巴细胞刺激因子（BLyS（商标））是细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF) 超家族的成员，在外周血单核细胞和树突细胞上表达。 在表达 B 淋巴细胞的成熟免疫球蛋白 (Ig) 上检测到 BLyS 的细胞受体。 体外研究表明，BLyS 增加 B 细胞数量、Ig 产生、抗原特异性免疫球蛋白反应，并诱导分泌型 IgA 的产生。

从患有常见可变免疫缺陷病的患者身上收集的 B 细胞显示出 BLyS 与 B 细胞结合并增强免疫球蛋白分泌的证据。

在对小鼠进行的为期 28 天的毒理学研究中，药理作用仅限于 B 淋巴组织，包括 B 淋巴细胞增生、脾脏重量增加但脾脏大小没有显着增加以及免疫球蛋白产量增加。 小鼠模型表明所有的药理作用都是完全和快速可逆的。

BLyS 的生物学特征表明它可能在治疗以免疫球蛋白低或缺失为特征的免疫缺陷病症（例如选择性 IgA 缺陷 (IGA-D)）方面具有治疗效用。

已经评估了 BLyS 可能导致 IGA-D 并发症的风险。 一系列特殊的体外和短期体内研究表明，BLyS 不会增强致瘤性或过敏/超敏反应。 在两项小鼠研究中，不能排除免疫复合物形成增强的自身免疫，在这两项小鼠研究中，BLyS 在多个给药方案中以较高剂量给药。 在第一项研究中以 0.1 和 1.0 mg/kg 以及在第二项研究中以 0.3 和 3.0 mg/kg 处理的小鼠子集中注意到肾小球蛋白沉积物的肾脏变化。 在旨在复制第一项研究条件的 2 项重复小鼠研究中，肾脏变化均无法重现。 在 GLP 毒性研究中未观察到肾脏变化，其中小鼠用 BLyS 治疗 4 周，然后是 2 周恢复期，或在探索性猴子研究中未观察到。

这项研究是第一阶段；对总共 20 名具有 IgA-D 的可评估受试者皮下施用 BLyS 的单剂量、开放标签、非随机、剂量递增研究。 每个受试者将接受单剂量的 BLyS。

拟议的研究包括筛选阶段、为期 1 天的药代动力学取样治疗阶段、第 2 天和第 3 天的随访，以及第 1、2、4、8 和 12 周的急性安全性评估。 下一个队列的剂量递增取决于 2 周急性安全性评估的结果。 自身免疫和中期感染史将在 4-6 周以及 6 和 12 个月时进行评估。 将收集至少一年的恶性肿瘤发病率的长期数据。