B-lymfocytenstimulator (BLyS) om selectieve IgA-deficiëntie te behandelen

B-lymfocytenstimulator (BLyS (handelsmerk)) is een lid van de tumornecrosefactor (TNF)-superfamilie van cytokinen die tot expressie wordt gebracht op perifere bloedmonocyten en dendritische cellen. Cellulaire receptoren voor BLyS worden gedetecteerd op volwassen immunoglobuline (Ig) die B-lymfocyten tot expressie brengt. In-vitro-onderzoeken tonen aan dat BLyS het aantal B-cellen, de Ig-productie en de antigeenspecifieke immunoglobulinerespons verhoogt en de productie van secretoir IgA induceert.

B-cellen verzameld van patiënten met Common Variable Immune Deficiency tonen bewijs voor BLyS-binding aan B-cellen en verhoogde immunoglobulinesecretie.

In 28 dagen durende toxicologische onderzoeken bij muizen bleven de farmacologische effecten beperkt tot B-lymfoïde weefsels, waaronder hyperplasie van B-lymfocyten, verhoogd miltgewicht zonder significante toename van de miltgrootte en verhoogde immunoglobulineproductie. Muizenmodellen suggereren dat alle farmacologische effecten volledig en snel omkeerbaar zijn.

Het biologische profiel van BLyS suggereert dat het therapeutisch nut kan hebben bij de behandeling van immunodeficiëntiestoornissen die worden gekenmerkt door lage of afwezige immunoglobuline, zoals selectieve IgA-deficiëntie (IGA-D).

Het risico dat BLyS zou kunnen bijdragen aan IGA-D-complicaties is beoordeeld. Een reeks speciale in-vitro- en kortlopende in-vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat BLyS de tumorigeniciteit of allergie/overgevoeligheid niet verbetert. Verhoogde auto-immuniteit met vorming van immuuncomplexen kon niet worden uitgesloten in twee muizenstudies waarin BLyS werd toegediend in hogere doses volgens meerdere doseringsschema's. Nierveranderingen met glomerulaire eiwitafzettingen werden waargenomen bij een subgroep van muizen die werden behandeld met 0,1 en 1,0 mg/kg in het eerste onderzoek en met 0,3 en 3,0 mg/kg in het tweede onderzoek. Veranderingen in de nieren waren niet reproduceerbaar in een van de 2 herhaalde muizenstudies die waren ontworpen om de aandoeningen van de eerste studie te repliceren. Nierveranderingen werden niet waargenomen in het GLP-toxiciteitsonderzoek waarin muizen gedurende 4 weken werden behandeld met BLyS gevolgd door een herstelperiode van 2 weken, of in een verkennend apenonderzoek.

Deze studie is een fase I; enkelvoudige dosis, open-label, niet-gerandomiseerde dosisescalatiestudie van BLyS subcutaan toegediend aan in totaal 20 evalueerbare proefpersonen met IgA-D. Elke proefpersoon krijgt een enkele dosis BLyS.

De voorgestelde studie bestaat uit een screeningsfase, een behandelingsfase van 1 dag met farmacokinetische bemonstering, follow-up op dag 2 en dag 3, en acute veiligheidsevaluaties van 1, 2, 4, 8 en 12 weken. Dosisescalatie naar het volgende cohort is afhankelijk van de resultaten van de 2 weken durende acute veiligheidsevaluatie. Auto-immuniteit en tussentijdse infectiegeschiedenis zullen na 4-6 weken en 6 en 12 maanden worden geëvalueerd. Er zullen langetermijngegevens worden verzameld over de incidentie van maligniteit gedurende minimaal een jaar.