Стимулятор B-лимфоцитов (BLyS) для лечения селективного дефицита IgA

Стимулятор лимфоцитов В (BLyS (торговая марка)) является членом суперсемейства цитокинов фактора некроза опухоли (TNF), который экспрессируется на моноцитах периферической крови и дендритных клетках. Клеточные рецепторы для BLyS обнаруживаются на зрелых иммуноглобулинах (Ig), экспрессирующих В-лимфоциты. Исследования in vitro показывают, что BLyS увеличивает количество В-клеток, продукцию Ig, антиген-специфический иммуноглобулиновый ответ и индуцирует продукцию секреторного IgA.

В-клетки, собранные у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, демонстрируют доказательства связывания BLyS с В-клетками и повышенной секреции иммуноглобулина.

В 28-дневных токсикологических исследованиях на мышах фармакологические эффекты были ограничены В-лимфоидными тканями, включая гиперплазию В-лимфоцитов, увеличение веса селезенки без значительного увеличения размера селезенки и увеличение продукции иммуноглобулина. Модели на мышах предполагают, что все фармакологические эффекты полностью и быстро обратимы.

Биологический профиль BLyS предполагает, что он может иметь терапевтическую ценность при лечении иммунодефицитных состояний, характеризующихся низким уровнем иммуноглобулина или его отсутствием, таких как селективный дефицит IgA (IGA-D).

Был оценен риск того, что BLyS может способствовать осложнениям IGA-D. Серия специальных исследований in vitro и краткосрочных исследований in vivo показала, что BLyS не усиливает канцерогенность или аллергию/гиперчувствительность. Усиленный аутоиммунитет с образованием иммунных комплексов нельзя было исключить в двух исследованиях на мышах, в которых BLyS вводили в более высоких дозах по нескольким схемам дозирования. Изменения в почках с отложением гломерулярного белка были отмечены у подгруппы мышей, получавших 0,1 и 1,0 мг/кг в первом исследовании и 0,3 и 3,0 мг/кг во втором исследовании. Изменения в почках не были воспроизведены ни в одном из двух повторных исследований на мышах, предназначенных для воспроизведения условий в первом исследовании. Почечные изменения не наблюдались в исследовании токсичности GLP, в котором мышей лечили BLyS в течение 4 недель с последующим 2-недельным периодом восстановления, или в предварительном исследовании на обезьянах.

Это исследование является фазой I; однократное, открытое, нерандомизированное исследование с повышением дозы BLyS, вводимого подкожно, в общей сложности 20 поддающимся оценке субъектам с IgA-D. Каждый субъект получит одну дозу BLyS.

Предлагаемое исследование состоит из фазы скрининга, однодневной фазы лечения с отбором фармакокинетических проб, наблюдения на 2-й и 3-й день и оценки безопасности в течение 1, 2, 4, 8 и 12 недель. Повышение дозы для следующей когорты зависит от результатов 2-недельной оценки безопасности при неотложных состояниях. Аутоиммунитет и промежуточный инфекционный анамнез будут оцениваться через 4-6 недель и через 6 и 12 месяцев. Долгосрочные данные о заболеваемости злокачественными новообразованиями будут собираться как минимум за один год.