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神経線維腫症I型および進行性網状神経線維腫の小児および若年成人におけるピルフェニドン

2018年4月19日 更新者：Brigitte Widemann, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

神経線維腫症1型および進行性網状神経線維腫の小児、青年、および若年成人におけるピルフェニドンの第II相試験

バックグラウンド：

神経線維腫症 1 型 (NF1) は、多様な臨床症状を特徴とする常染色体優性で進行性の遺伝性疾患です。 NF1 患者は、網状神経線維腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍を発症するリスクが高くなります。網状神経線維腫は、重度の罹患率と死亡の可能性を引き起こす可能性のある良性の神経鞘腫瘍です。 これらの腫瘍の組織病理学は、線維芽細胞の形成に関連するイベントが分子の脆弱性のポイントを構成する可能性があることを示唆しています。 遺伝子プロファイル分析は、NF1 患者の叢状神経線維腫における線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、および血小板由来増殖因子の過剰発現を示しています。 ピルフェニドンは、これらおよび他の成長因子を阻害する新しい抗線維化剤です。 成人での臨床経験から、ピルフェニドンがさまざまな線維化状態に有効であることが実証されており、ピルフェニドンは進行性網状神経線維腫の成人を対象とした第 II 相試験で現在研究中です。 NF1および叢状神経線維腫を有する小児および若年成人におけるピルフェニドンの第I相試験が完了し、第II相用量（平均薬物曝露[AUC]が平均薬物曝露より1標準偏差以下になる用量[ AUC] は、ピルフェニドンを線維化状態での活性を示す用量レベルで投与された成人において)。 ピルフェニドンは忍容性が良好です。

目的:

ピルフェニドンが病気の進行までの時間を延ばすかどうかを決定すること。これは、NF1 および増殖中の叢状神経線維腫を有する小児および若年成人の体積測定に基づいています。

NF1関連網状神経線維腫におけるピルフェニドンに対する客観的な奏効率を定義すること。

ピルフェニドンの毒性を説明し定義する。

資格:

臨床的にNF1と診断され、手術不能、測定可能、進行性の網状神経線維腫で、実質的な罹患率を引き起こす可能性がある個人（3歳以上21歳以下）。

デザイン：

第 II 相用量は、単一段階の単群第 II 相試験で使用されます。叢状神経線維腫の成長の自然史は不明です。 このため、進行中の国立がん研究所 (NCI) 小児腫瘍学部門 (POB) のプラセボ群における疾患進行までの時間は、小児および若年者を対象としたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 R115777 のプラセボ対照二重盲検クロスオーバー第 II 相試験です。 NF1および進行性網状神経線維腫の成人。

資金源 - 食品医薬品局 (FDA) オーファン製品開発局 (OOPD)

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

バックグラウンド：

神経線維腫症 1 型 (NF1) は、多様な臨床症状を特徴とする常染色体優性で進行性の遺伝性疾患です。 NF1 患者は、網状神経線維腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍を発症するリスクが高くなります。網状神経線維腫は、重度の罹患率と死亡の可能性を引き起こす可能性のある良性の神経鞘腫瘍です。 これらの腫瘍の組織病理学は、線維芽細胞の形成に関連するイベントが分子の脆弱性のポイントを構成する可能性があることを示唆しています。 遺伝子プロファイル分析は、NF1 患者の叢状神経線維腫における線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、および血小板由来増殖因子の過剰発現を示しています。 ピルフェニドンは、これらおよび他の成長因子を阻害する新しい抗線維化剤です。 成人での臨床経験から、ピルフェニドンがさまざまな線維化状態に有効であることが実証されており、ピルフェニドンは進行性網状神経線維腫の成人を対象とした第 II 相試験で現在研究中です。 NF1および叢状神経線維腫を有する小児および若年成人におけるピルフェニドンの第I相試験が完了し、第II相用量（平均薬物曝露[AUC]が平均薬物曝露より1標準偏差以下になる用量[ AUC] は、ピルフェニドンを線維化状態での活性を示す用量レベルで投与された成人において)。 ピルフェニドンは忍容性が良好です。

目的:

ピルフェニドンが病気の進行までの時間を延ばすかどうかを決定すること。これは、NF1 および増殖中の叢状神経線維腫を有する小児および若年成人の体積測定に基づいています。

NF1関連網状神経線維腫におけるピルフェニドンに対する客観的な奏効率を定義すること。

ピルフェニドンの毒性を説明し定義する。

資格:

臨床的にNF1と診断され、手術不能、測定可能、進行性の網状神経線維腫で、実質的な罹患率を引き起こす可能性がある個人（3歳以上21歳以下）。

デザイン：

第 II 相用量は、単一段階の単群第 II 相試験で使用されます。叢状神経線維腫の成長の自然史は不明です。 このため、進行中の国立がん研究所 (NCI) 小児腫瘍学部門 (POB) のプラセボ群における疾患進行までの時間は、小児および若年者を対象としたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 R115777 のプラセボ対照二重盲検クロスオーバー第 II 相試験です。 NF1 および進行性網状神経線維腫の成人は、ピルフェニドンが疾患の進行までの時間を延長するかどうかを判断するための歴史的対照として使用されます。 適格基準と腫瘍測定方法は、両方の試験で同じです。

ピルフェニドンは、当社の小児第 I 相試験の結果に基づいて、28 日間の周期で 1 日 3 回 (q8h) 500 mg/m^2 の用量でカプセルとして経口投与されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

36

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
        • University of Alabama
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
        • Childrens National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60614
        • Childrens Memorial Hospital, Chicago
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
        • Johns Hopkins Oncology Center
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • Childrens Hospital, Dana-Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
        • Mayo Clinic, Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • St. Louis Children's Hospital
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10003
        • Beth Israel Medical Center
      • Syracuse、New York、アメリカ、13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
        • Cleveland Clinic
    • Oregon
      • Portland、Oregon、アメリカ、97201-3098
        • Oregon Health Sciences University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
        • Childrens Hospital, Philadelphia
      • Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
        • Childrens Hospital, Pittsburgh
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Texas Children's Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

9ヶ月～17年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 包含基準:

    1. 年齢: 3 歳以上 21 歳以下。 必要な体表面積 (BSA): 0.31 m^2 以上。
    2. 診断: 重大な病的状態を引き起こす可能性がある NF1 および進行性網状神経線維腫の患者。これには、気道または大血管を危険にさらす可能性のある頭頸部病変、神経圧迫および機能の喪失、大きな変形（眼窩病変など）または重大な美容上の問題を引き起こす可能性のある病変、四肢の肥大または機能の喪失を引き起こす四肢の病変、および痛みを伴う病変。 腫瘍の組織学的確認は、一貫した臨床所見および X 線所見が存在する場合には必要ありませんが、網状神経線維腫の悪性変性が臨床的に疑われる場合は考慮すべきです。 叢状神経線維腫に加えて、すべての研究対象者は、以下にリストされている NF1 の少なくとも 1 つの他の診断基準を持っている必要があります (国立衛生研究所 (NIH) コンセンサス会議):
    1. 6つ以上のカフェオレスポット（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
    2. 腋窩または鼠蹊部のそばかす
    3. 視神経膠腫
    4. 2つ以上のLisch結節
    5. 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
    6. NF1の第一度近親者

この研究では、網状神経線維腫は、神経の長さに沿って成長した神経線維腫として定義され、複数の束と枝を伴う可能性があります。 脊髄網状神経線維腫は、レベル間の接続または神経に沿って横方向に伸びる 2 つ以上のレベルを含みます。

3. 測定可能な疾患: 患者は測定可能な叢状神経線維腫を持っている必要があります。 この研究の目的のために、測定可能な病変は、一次元で測定された少なくとも 3 cm の病変として定義されます。 サイズの増加または MRI での新しい網状神経線維腫の存在によって記録されるように、再発性または進行性疾患の証拠がなければなりません。 研究登録時の進行は次のように定義されます。

A. 網状神経線維腫の測定可能な増加 (体積の 20% 以上の増加、または 2 つの最も長い垂直直径の積の 13% 以上の増加、または 6 以上)過去 2 回の連続したスキャン (磁気共鳴画像法 (MRI) またはコンピューター断層撮影法 (CT))、またはこの研究の評価前の約 1 年間の最長直径の増加率)。

B. 進行性網状神経線維腫の手術を受けた患者は、網状神経線維腫が不完全に切除され、測定可能であれば、手術後に研究に参加する資格があります。

4.以前の治療：NFIの患者は、手術不能な叢状神経線維腫の再発または進行時に適格です。 患者は、腫瘍の完全切除が不可能な場合、または手術の選択肢がある患者が手術を拒否した場合にのみ適格となります。

NF1 および進行性網状神経線維腫の患者に対する標準的な効果的な化学療法がないため、患者は以前に医学的治療を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。

叢状神経線維腫に対して以前に治療を受けた患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の毒性効果から回復している必要があります。 癌治療評価プログラムの有害事象共通用語基準 (CTCAE-3) バージョン 3.0 が毒性評価に使用されます。 CTCAE バージョン 3.0 のコピーは、CTEP ホームページ (http://ctep.cancer.gov) からダウンロードできます。 包含および除外基準で特に指定されていない限り、回収率は 2 未満の毒性グレードとして定義されます。

患者は、研究登録の少なくとも6週間前に放射線療法の最終投与を受け、研究登録の少なくとも4週間前に化学療法の最終投与を受けていなければなりません。 化学療法の前のサイクルの後にG-CSFを受けた患者は、この研究に参加する前に少なくとも1週間G-CSFを離れていなければなりません。

5. パフォーマンス ステータス: パフォーマンス ステータス: 患者の平均余命は少なくとも 12 か月です。 10 歳以上の患者は Karnofsky パフォーマンス レベルが 50 以上でなければならず、10 歳以下の子供は Lansky パフォーマンス レベルが 50 以上でなければなりません。 麻痺のために車いすに縛られている患者は、車いすに乗っているときは歩行可能であると見なされるべきです。

6. 血液学的機能: 患者は、顆粒球の絶対数が 1,500/uL 以上、ヘモグロビンが 9.0 gm/dl 以上、血小板数が 150,000/マイクロリットル以上でなければなりません (すべて輸血に依存しない）。

7.肝機能：患者はビリルビンが正常範囲内にあり、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が正常上限の2倍以下でなければなりません。 ギルバート症候群の患者は、正常なビリルビンの要件から除外されます。 (ギルバート症候群は一般人口の 3-10% に見られ、肝疾患や明らかな溶血がない軽度の慢性非抱合性高ビリルビン血症を特徴とする)。

8.腎機能：患者は年齢調整された正常な血清クレアチニン（下の表を参照）または70 mL /分/ 1.73以上のクレアチニンクリアランスを持っている必要があります m^2。

年齢 最大血清クレアチニン

(年) (mg/dl)

5以下 0.8

5歳未満 10歳以下 1.0

10歳未満 15歳以下 1.2

15以上 1.5

9. インフォームド コンセント: すべての患者またはその法的保護者 (患者が 18 歳未満の場合) は、患者の適格性を判断するための研究を実施する前に、治験審査委員会 (IRB) が承認したインフォームド コンセントの文書 (スクリーニング プロトコル) に署名する必要があります。 患者の適格性を確認した後、すべての患者またはその法的保護者は、プロトコルに関連する研究を実施する前に、研究の性質とこの研究のリスクに関する理解を文書化するために、プロトコル固有のインフォームド コンセントに署名する必要があります (患者を決定するために実施された研究を除く)。資格）。 必要に応じて、小児患者がすべての議論に含まれます。 7 歳から 12 歳までの子供、および 13 歳から 17 歳までの子供用の年齢に応じた同意書が作成されており、書面による同意を得るために、必要に応じて小児患者によって署名されます。

10. 恒久委任状 (DPA): 18 歳以上のすべての患者には、DPA を割り当てる機会が提供されます。これにより、患者が無能力または認知障害になった場合に、別の人が自分の医療について決定を下せるようになります。

11.ピルフェニドンを経口摂取できる患者。 小さなお子様でも飲みやすいように、カプセルを開けて中身を混ぜて食べることができます。

12. 患者（男性と女性の両方）は、妊娠可能年齢の場合、治療中および治療後2か月間、避妊（禁欲を含む）を実践する意思がある必要があります。 プロトコルの目的上、9 歳以上のすべての患者または思春期の発達を示す患者は、出産可能年齢と見なされます。

13.磁気共鳴画像法（MRI）を受ける能力があり、MRI検査の禁忌がない 概説されたMRIプロトコル。

除外基準:

  1. 妊娠中または授乳中の女性は除外されます。これは、胎児および新生児におけるピルフェニドンの毒性効果および薬理作用が不明であるためです。
  2. -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）、主任または副研究者の判断で、ピルフェニドンに耐える患者の能力を損なうか、研究手順または結果を妨げる可能性があります.
  3. 過去30日以内の治験薬。
  4. 進行中の放射線療法、化学療法、腫瘍に対するホルモン療法、免疫療法、または生物学的療法（インターフェロンなど）。
  5. フォローアップの訪問に戻ることができない、または毒性と治療への反応を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない。
  6. -ピルフェニドンによる前治療。
  7. -視神経膠腫、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、または化学療法または放射線療法による治療を必要とする他の癌の証拠

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ピルフェニドン
ピルフェニドンを経口でカプセルとして 1 日 3 回、約 8 時間ごとに 28 日間のサイクルで、サイクル間に休止期間を設けない (28 日間の治療サイクル)。 8 時間ごとに 500 mg/m^2 (1500 mg/m2/日)。
薬：ピルフェニドン
ピルフェニドンを経口でカプセルとして 1 日 3 回、約 8 時間ごとに 28 日間のサイクルで、サイクル間に休止期間を設けない (28 日間の治療サイクル)。 8 時間ごとに 500 mg/m^2 (1500 mg/m2/日)。
他の名前：
  • エスブリエット
  • デスカー

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
疾患進行までの時間の中央値
時間枠：5年
進行までの時間は、磁気共鳴画像法 (MRI) で網状神経線維腫 (PN) の体積が 20% 以上増加した場合と定義されます。
5年
有害事象のある参加者の数
時間枠：5年
有害事象のある参加者の数は次のとおりです。 有害事象の詳細なリストについては、有害事象モジュールを参照してください。
5年
客観的回答率があった参加者の割合
時間枠：4週間以上
客観的奏効率は、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) として定義されます。 完全寛解とは、測定可能または触知可能なすべての軟部組織腫瘍が 4 週間以上完全に消失し、新しい病変が出現しないことです。 部分奏効とは、4 週間以上にわたってすべての指標病変の体積の合計が 50% 以上減少することです。
4週間以上

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ベースラインでの小児疾患 (IPI) スケールの影響を使用した生活の質 (QOL)
時間枠：ベースライン
生活の質は、6 ～ 18 歳の子供の小児疾患の影響スケールによって評価されました。 子供の主介護者は代理親フォームに記入し、子供は自己申告の子供または青年（11～18歳）フォームのいずれかに回答しました。 対応する IPI スケール フォームは、適応行動、感情機能、医学的/身体的状態、および認知機能の 4 つの領域を評価します。 43項目への回答は、「まったくない」から「かなり」までの範囲の3点または5点のリッカート尺度（親と思春期のフォームでは1から5、子供のフォームでは1、3、5）で行われます。 項目の点数を 0～100 の尺度に変換し、4 つのドメインの平均点と合計点を計算し、点数が高いほど QOL が高いことを示します。 子と親の合計スコアとドメイン スコアのベースライン比較が実行されました。
ベースライン
小児疾患スケールの影響によって評価された縦方向の総合生活の質スコア
時間枠：サイクル 1、4、7、および 10 の前。
生活の質は、6 ～ 18 歳の子供の小児疾患の影響スケールによって評価されました。 子供の主介護者は代理親フォームに記入し、子供はサイクル 1、4、7、および 10 の前に、自己申告の子供または青年 (11 ～ 18 歳) フォームのいずれかに回答しました。 対応する IPI スケール フォームは、適応行動、感情機能、医学的/身体的状態、および認知機能の 4 つの領域を評価します。 43項目への回答は、「まったくない」から「かなり」までの範囲の3点または5点のリッカート尺度（親と思春期のフォームでは1から5、子供のフォームでは1、3、5）で行われます。 項目の点数を 0～100 の尺度に変換し、4 つのドメインの平均点と合計点を計算し、点数が高いほど QOL が高いことを示します。
サイクル 1、4、7、および 10 の前。
1 次元 (1D) 磁気共鳴イメージングの比較によって決定される応答評価の参加者の数
時間枠：1、4、7、および 10 サイクルの前、その後進行するまで 6 サイクルごと
インデックス病変は、1D磁気共鳴画像法による進行を追跡します。 進行は、治療開始前に測定された治療前の体積と比較して、指標網状神経線維腫の少なくとも 1 つの体積の 20% 以上の増加として定義されます。
1、4、7、および 10 サイクルの前、その後進行するまで 6 サイクルごと
2 次元 (2D) 磁気共鳴イメージングの比較によって決定される応答評価を持つ参加者の数
時間枠：1、4、7、および 10 サイクルの前、その後進行するまで 6 サイクルごと
指標病変は、2D磁気共鳴画像法による進行を追跡します。 進行は、治療開始前に測定された治療前の体積と比較して、指標網状神経線維腫の少なくとも 1 つの体積の 20% 以上の増加として定義されます。
1、4、7、および 10 サイクルの前、その後進行するまで 6 サイクルごと
3 次元 (3D) 磁気共鳴イメージングの比較によって決定される応答評価を持つ参加者の数
時間枠：サイクル1、4、7、および10の前に、その後6サイクルごとに、約5年
インデックス病変は、3D磁気共鳴画像法による進行を追跡します。 競合反応とは、測定可能または触知可能なすべての軟部組織腫瘍が 4 週間以上完全に消失し、新たな病変が出現しないことです。 部分奏効とは、4 週間以上にわたってすべての指標病変の体積の合計が 50% 以上減少することです。 進行は、治療開始前に測定された治療前の体積と比較して、指標網状神経線維腫の少なくとも 1 つの体積の 20% 以上の増加として定義されます。 安定した疾患は、
サイクル1、4、7、および10の前に、その後6サイクルごとに、約5年
ティッシュバンクに寄付した参加者の数
時間枠：5年
臨床上の理由で腫瘍手術または生検を受けた患者からの腫瘍標本。
5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

National Cancer Institute (NCI)

捜査官

  • 主任研究者：Brigitte C Widemann, M.D.、National Cancer Institute, National Institutes of Health

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2004年7月21日

一次修了 (実際)

2010年4月1日

研究の完了 (実際)

2010年4月1日

試験登録日

最初に提出

2004年1月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2004年1月13日

最初の投稿 (見積もり)

2004年1月14日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年4月23日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年4月19日

最終確認日

2018年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 040080
  • 04-C-0080
  • FD-R-0002128 (その他の助成金/資金番号：FDA OOPD)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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