Pirfenidon hos børn og unge voksne med neurofibromatose type I og progressive plexiforme neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Alder: større end eller lig med 3 år og under eller lig med 21 år. Påkrævet kropsoverfladeareal (BSA): større end eller lig med 0,31 m^2.
  2. Diagnose: Patienter med NF1 og progressive plexiforme neurofibromer, som har potentiale til at forårsage betydelig morbiditet, såsom (men ikke begrænset til) hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, plexus brachialis eller lumbal plexus læsioner, der kan forårsage nervekompression og tab af funktion, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller betydelige kosmetiske problemer, læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller funktionstab, og smertefulde læsioner. Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig ved tilstedeværelse af konsistente kliniske og radiografiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign degeneration af et plexiform neurofibrom. Ud over plexiforme neurofibromer skal alle forsøgspersoner have mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium for NF1 anført nedenfor (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference):
  1. Seks eller flere cafe-au-lait pletter (større end eller lig med 0,5 cm i præpubertale emner eller større end eller lig med 1,5 cm i postpubertale emner)
  2. Fregner i aksillen eller lysken
  3. Optisk gliom
  4. To eller flere Lisch-knuder
  5. En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
  6. En førstegradsslægtning med NF1

I denne undersøgelse er et plexiform neurofibrom defineret som et neurofibrom, der er vokset langs længden af ​​en nerve og kan involvere flere fascikler og grene. Et spinal plexiform neurofibroma involverer to eller flere niveauer med forbindelse mellem niveauerne eller strækker sig lateralt langs nerven.

3. Målbar sygdom: Patienter skal have målbare plexiforme neurofibromer. Til formålet med denne undersøgelse vil en målbar læsion blive defineret som en læsion på mindst 3 cm målt i én dimension. Der skal være tegn på tilbagevendende eller progressiv sygdom som dokumenteret ved en stigning i størrelse eller tilstedeværelsen af ​​nye plexiforme neurofibromer på MR. Progression på tidspunktet for studieoptagelse er defineret som:

A. En målbar stigning i det plexiforme neurofibroma (større end eller lig med 20 % stigning i volumen, eller en større end eller lig med 13 % stigning i produktet af de to længste vinkelrette diametre, eller større end eller lig med 6 % stigning i den længste diameter) over de sidste to på hinanden følgende scanninger (magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT), eller over tidsperioden på ca. et år forud for evaluering for denne undersøgelse.

B. Patienter, der blev opereret for et progressivt plexiform neurofibrom, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter operationen, forudsat at det plexiforme neurofibroma var ufuldstændigt resekeret og er målbart.

4. Forudgående behandling: Patienter med NFI er berettigede på tidspunktet for recidiv eller progression af et inoperabelt plexiform neurofibrom. Patienter vil kun være berettigede, hvis fuldstændig tumorresektion ikke er mulig, eller hvis en patient med en kirurgisk mulighed nægter operation.

Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og progressive plexiforme neurofibromer, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling.

Patienter, der tidligere har modtaget medicinsk behandling for deres plexiforme neurofibromer, skal være kommet sig over de toksiske virkninger af al tidligere behandling, før de går ind i denne undersøgelse. Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) version 3.0 vil blive brugt til toksicitetsvurdering. En kopi af CTCAE version 3.0 kan downloades fra CTEP-hjemmesiden (http://ctep.cancer.gov). Genopretning er defineret som en toksicitetsgrad mindre end 2, medmindre andet er angivet i inklusions- og udelukkelseskriterierne.

Patienter skal have haft deres sidste dosis strålebehandling mindst seks uger før studiestart, og deres sidste dosis kemoterapi mindst fire uger før studiestart. Patienter, der modtog G-CSF efter den forudgående kemoterapicyklus, skal være slukket for G-CSF i mindst en uge, før de går ind i denne undersøgelse.

5. Ydeevnestatus: Ydeevnestatus: Patienter bør have en forventet levetid på mindst 12 måneder. Patienter over 10 år skal have et Karnofsky præstationsniveau større end eller lig med 50, og børn under eller lig med 10 år skal have et Lansky præstationsniveau større end eller lig med 50. Patienter, der er kørestolsbundne på grund af lammelser, bør betragtes som ambulante, når de er oppe i deres kørestol.

6. Hæmatologisk funktion: Patienter skal have et absolut granulocyttal større end eller lig med 1.500/uL, et hæmoglobin større end eller lig med 9,0 gm/dl og et trombocyttal større end eller lig med 150.000/mikroliter ved start af undersøgelsen (alle transfusion uafhængig).

7. Leverfunktion: Patienter skal have en bilirubin inden for normale grænser og serum glutaminisk pyrodruevetransaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2x øvre normalgrænse. Patienter med Gilbert syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin. (Gilbert syndrom findes hos 3-10% af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse).

8. Nyrefunktion: Patienter skal have en aldersjusteret normal serumkreatinin (se tabel nedenfor) ELLER en kreatininclearance større end eller lig med 70 ml/min/1,73 m^2.

Aldersmaksimal serumkreatinin

(år) (mg/dl)

mindre end eller lig med 5 0,8

5 mindre end alder mindre end eller lig med 10 1,0

10 mindre end alder under eller lig med 15 1.2

større end 15 1,5

9. Informeret samtykke: Alle patienter eller deres juridiske værger (hvis patienterne er under 18 år) skal underskrive et Institutional Review Board (IRB) godkendt dokument om informeret samtykke (screeningsprotokol), før de udfører undersøgelser for at bestemme patientens egnethed. Efter bekræftelse af patientens berettigelse skal alle patienter eller deres værger underskrive det protokolspecifikke informerede samtykke for at dokumentere deres forståelse af undersøgelsens karakter og risiciene ved denne undersøgelse, før protokolrelaterede undersøgelser udføres (bortset fra de undersøgelser, der blev udført for at bestemme patienten) berettigelse). Når det er relevant, vil pædiatriske patienter blive inddraget i alle diskussioner. Alderspassende samtykkeformularer for børn fra 7 til 12 år og for børn fra 13 til 17 år er blevet udviklet og vil blive underskrevet af de pædiatriske patienter, når det er relevant, for at opnå skriftligt samtykke.

10. Varig fuldmagt (DPA): Alle patienter over eller lig med 18 år vil blive tilbudt muligheden for at tildele DPA, så en anden person kan træffe beslutninger om deres lægebehandling, hvis de bliver uarbejdsdygtige eller kognitivt svækkede.

11. Patienter skal kunne tage pirfenidon gennem munden. Kapslerne kan åbnes og indholdet blandes med mad for lettere indtagelse hos små børn.

12. Patienter (både mænd og kvinder) skal være villige til at praktisere prævention (inklusive abstinenser) under og i to måneder efter behandlingen, hvis de er i den fødedygtige alder. I forbindelse med protokollen vil alle patienter over 9 år eller dem, der viser pubertetsudvikling, blive betragtet som i den fødedygtige alder.

13. Evne til at gennemgå magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og ingen kontraindikation for MR-undersøgelser efter den skitserede MR-protokol.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinder er udelukket, fordi de toksiske virkninger og farmakologi af pirfenidon hos fosteret og nyfødte er ukendte.
2. Klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller betydelig dysfunktion af hjerte, lunge, lever eller andre organer), som efter den primære eller associerede efterforskers vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere pirfenidon eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne .
3. En undersøgelsesagent inden for de seneste 30 dage.
4. Løbende strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling rettet mod tumoren, immunterapi eller biologisk terapi (for eksempel interferon).
5. Manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet og respons på behandlingen.
6. Forudgående behandling med pirfenidon.
7. Tegn på optisk gliom, malignt gliom, ondartet perifer nerveskedetumor eller anden cancer, der kræver behandling med kemoterapi eller strålebehandling