Pirfenidon hos barn og unge voksne med nevrofibromatose type I og progressive plexiforme nevrofibromer

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Alder: større enn eller lik 3 år og under eller lik 21 år. Nødvendig kroppsoverflateareal (BSA): større enn eller lik 0,31 m^2.
  2. Diagnose: Pasienter med NF1 og progressive plexiforme nevrofibromer som har potensial til å forårsake betydelig sykelighet, slik som (men ikke begrenset til) hode- og nakkelesjoner som kan kompromittere luftveiene eller store kar, brachiale eller lumbale plexuslesjoner som kan forårsake nervekompresjon og tap av funksjon, lesjoner som kan resultere i store deformiteter (f.eks. orbitale lesjoner) eller betydelige kosmetiske problemer, lesjoner i ekstremiteten som forårsaker hypertrofi i ekstremiteter eller tap av funksjon, og smertefulle lesjoner. Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske og radiografiske funn, men bør vurderes hvis det er klinisk mistanke om malign degenerasjon av et plexiform nevrofibrom. I tillegg til plexiforme nevrofibromer, må alle studieobjekter ha minst ett annet diagnostisk kriterium for NF1 oppført nedenfor (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference):
  1. Seks eller flere cafe-au-lait-flekker (større enn eller lik 0,5 cm i prepubertale emner eller større enn eller lik 1,5 cm i postpubertale emner)
  2. Fregning i aksillen eller lysken
  3. Optisk gliom
  4. To eller flere Lisch-knuter
  5. En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
  6. En førstegrads slektning med NF1

I denne studien er et plexiform nevrofibrom definert som et nevrofibrom som har vokst langs lengden av en nerve og kan involvere flere fascikler og grener. En spinal plexiform neurofibroma involverer to eller flere nivåer med forbindelse mellom nivåene eller strekker seg lateralt langs nerven.

3. Målbar sykdom: Pasienter må ha målbare plexiforme nevrofibromer. For formålet med denne studien vil en målbar lesjon bli definert som en lesjon på minst 3 cm målt i én dimensjon. Det må være bevis på tilbakevendende eller progressiv sykdom som dokumentert ved en økning i størrelse eller tilstedeværelse av nye plexiforme nevrofibromer på MR. Progresjon ved studiestart er definert som:

A. En målbar økning av plexiform neurofibroma (større enn eller lik 20 % økning i volumet, eller større enn eller lik 13 % økning i produktet av de to lengste perpendikulære diametrene, eller større enn eller lik 6 % økning i den lengste diameteren) over de to siste påfølgende skanningene (magnetisk resonansavbildning (MRI) eller computertomografi (CT), eller over tidsperioden på omtrent ett år før evaluering for denne studien.

B. Pasienter som gjennomgikk kirurgi for et progressivt plexiform nevrofibroma vil være kvalifisert til å delta i studien etter operasjonen, forutsatt at plexiform nevrofibromet var ufullstendig resekert og er målbart.

4. Tidligere behandling: Pasienter med NFI er kvalifisert på tidspunktet for tilbakefall eller progresjon av et inoperabelt plexiform nevrofibrom. Pasienter vil bare være kvalifisert hvis fullstendig tumorreseksjon ikke er mulig, eller hvis en pasient med et kirurgisk alternativ nekter kirurgi.

Siden det ikke finnes noen standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og progressive plexiforme nevrofibromer, kan pasienter behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling.

Pasienter som tidligere har fått medisinsk behandling for sine plexiforme nevrofibromer, må ha kommet seg etter de toksiske effektene av all tidligere behandling før de går inn i denne studien. Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) versjon 3.0 vil bli brukt for toksisitetsvurdering. En kopi av CTCAE versjon 3.0 kan lastes ned fra CTEP-hjemmesiden (http://ctep.cancer.gov). Utvinning er definert som en toksisitetsgrad mindre enn 2, med mindre annet er spesifisert i inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

Pasienter må ha hatt sin siste dose strålebehandling minst seks uker før studiestart, og siste dose kjemoterapi minst fire uker før studiestart. Pasienter som fikk G-CSF etter forrige syklus med kjemoterapi, må være av med G-CSF i minst én uke før de går inn i denne studien.

5. Ytelsesstatus: Ytelsesstatus: Pasienter bør ha en forventet levetid på minst 12 måneder. Pasienter over 10 år må ha et Karnofsky-ytelsesnivå større enn eller lik 50, og barn under eller lik 10 år må ha et Lansky-ytelsesnivå større enn eller lik 50. Pasienter som er rullestolbundet på grunn av lammelser, bør betraktes som ambulerende når de er oppe i rullestolen.

6. Hematologisk funksjon: Pasienter må ha et absolutt granulocyttantall større enn eller lik 1500/ul, et hemoglobin større enn eller lik 9,0 gm/dl, og et blodplateantall større enn eller lik 150.000/mikroliter ved studiestart (alle transfusjonsuavhengig).

7. Leverfunksjon: Pasienter må ha et bilirubin innenfor normale grenser og serum glutaminisk pyruvic transaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2x øvre normalgrense. Pasienter med Gilbert syndrom er ekskludert fra kravet om normalt bilirubin. (Gilbert syndrom finnes hos 3-10 % av den generelle befolkningen, og er karakterisert ved mild, kronisk ukonjugert hyperbilirubinemi i fravær av leversykdom eller åpen hemolyse).

8. Nyrefunksjon: Pasienter må ha en aldersjustert normal serumkreatinin (se tabellen nedenfor) ELLER en kreatininclearance større enn eller lik 70 ml/min/1,73 m^2.

Aldersmaksimal serumkreatinin

(år) (mg/dl)

mindre enn eller lik 5 0,8

5 mindre enn alder mindre enn eller lik 10 1,0

10 mindre enn alder mindre enn eller lik 15 1.2

større enn 15 1,5

9. Informert samtykke: Alle pasienter eller deres juridiske foresatte (hvis pasientene er under 18 år) må signere et dokument for informert samtykke (screening-protokoll) som er godkjent av Institutional Review Board (IRB) før de utfører studier for å fastslå pasientens kvalifisering. Etter bekreftelse på at pasienten er kvalifisert, må alle pasienter eller deres juridiske foresatte signere det protokollspesifikke informerte samtykket for å dokumentere deres forståelse av undersøkelsens natur og risikoene ved denne studien før noen protokollrelaterte studier utføres (annet enn studiene som ble utført for å bestemme pasienten) kvalifisering). Når det er hensiktsmessig, vil pediatriske pasienter inkluderes i alle diskusjoner. Alderstilpassede samtykkeskjemaer for barn fra 7 til 12 år og for barn fra 13 til 17 år er utviklet og vil bli underskrevet av de pediatriske pasientene, når det er aktuelt, for å få skriftlig samtykke.

10. Varig fullmakt (DPA): Alle pasienter over eller lik 18 år vil bli tilbudt muligheten til å tildele DPA slik at en annen person kan ta avgjørelser om medisinsk behandling dersom de blir ufør eller kognitivt svekket.

11. Pasienter må kunne ta pirfenidon gjennom munnen. Kapslene kan åpnes og innholdet blandes med mat for enklere inntak hos små barn.

12. Pasienter (både menn og kvinner) må være villige til å praktisere prevensjon (inkludert avholdenhet) under og i to måneder etter behandling, dersom de er i fruktbar alder. For formålet med protokollen vil alle pasienter over 9 år eller de som viser pubertetsutvikling bli vurdert i fertil alder.

13. Evne til å gjennomgå magnetisk resonansavbildning (MRI) og ingen kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokollen som er skissert.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinner er utelukket, fordi toksiske effekter og farmakologi av pirfenidon hos fosteret og nyfødte er ukjent.
2. Klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig dysfunksjon av hjerte, lunge, lever eller andre organer), som etter rektors eller assisterende etterforskers vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere pirfenidon eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene .
3. En undersøkelsesagent i løpet av de siste 30 dagene.
4. Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling rettet mot svulsten, immunterapi eller biologisk terapi (for eksempel interferon).
5. Manglende evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk eller få oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet og respons på terapi.
6. Tidligere behandling med pirfenidon.
7. Bevis på et optisk gliom, ondartet gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft som krever behandling med kjemoterapi eller strålebehandling