吡非尼酮治疗患有 I 型神经纤维瘤病和进行性丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人
吡非尼酮在患有 1 型神经纤维瘤病和进行性丛状神经纤维瘤的儿童、青少年和年轻人中的 II 期试验
背景：
1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种常染色体显性遗传病，具有多种临床表现。 NF1 患者患中枢和周围神经系统肿瘤的风险增加，包括丛状神经纤维瘤，这是一种良性神经鞘瘤，可能导致严重的发病率和可能的死亡率。 这些肿瘤的组织病理学表明与成纤维细胞形成相关的事件可能构成分子易损点。 基因谱分析表明 NF1 患者的丛状神经纤维瘤中成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和血小板衍生生长因子过度表达。 吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，可抑制这些和其他生长因子。 成人临床经验表明，吡非尼酮对多种纤维化病症有效，目前正在对患有进行性丛状神经纤维瘤的成人进行 II 期试验研究吡非尼酮。 吡非尼酮在患有 NF1 和丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人中的 I 期试验已经完成，并确定了 II 期剂量（导致平均药物暴露 [AUC] 不超过低于平均药物暴露 1 个标准差的剂量 [ AUC] 在接受吡非尼酮剂量水平的成年人中显示在纤维化病症中的活性）。 吡非尼酮的耐受性良好。
目标：
根据患有 NF1 和生长丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人的体积测量，确定吡非尼酮是否会增加疾病进展的时间。
确定 NF1 相关丛状神经纤维瘤对吡非尼酮的客观反应率。
描述和定义吡非尼酮的毒性。
合格：
临床诊断为 NF1 且无法手术、可测量和进行性丛状神经纤维瘤的个体（大于或等于 3 岁至小于或等于 21 岁），有可能导致严重的发病率。
设计：
II 期剂量将用于单阶段、单臂 II 期试验 丛状神经纤维瘤生长的自然史尚不清楚。 出于这个原因，正在进行的国家癌症研究所 (NCI) 儿科肿瘤科 (POB) 安慰剂对照、双盲、交叉 II 期法尼基转移酶抑制剂 R115777 儿童和青少年试验的安慰剂组疾病进展时间患有 NF1 和进行性丛状神经纤维瘤的成人。
资金来源——食品药品监督管理局 (FDA) 孤儿产品开发办公室 (OOPD)
研究概览
详细说明
背景：
1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种常染色体显性遗传病，具有多种临床表现。 NF1 患者患中枢和周围神经系统肿瘤的风险增加，包括丛状神经纤维瘤，这是一种良性神经鞘瘤，可能导致严重的发病率和可能的死亡率。 这些肿瘤的组织病理学表明与成纤维细胞形成相关的事件可能构成分子易损点。 基因谱分析表明 NF1 患者的丛状神经纤维瘤中成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和血小板衍生生长因子过度表达。 吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，可抑制这些和其他生长因子。 成人临床经验表明，吡非尼酮对多种纤维化病症有效，目前正在对患有进行性丛状神经纤维瘤的成人进行 II 期试验研究吡非尼酮。 吡非尼酮在患有 NF1 和丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人中的 I 期试验已经完成，并确定了 II 期剂量（导致平均药物暴露 [AUC] 不超过低于平均药物暴露 1 个标准差的剂量 [ AUC] 在接受吡非尼酮剂量水平的成年人中显示在纤维化病症中的活性）。 吡非尼酮的耐受性良好。
目标：
根据患有 NF1 和生长丛状神经纤维瘤的儿童和年轻人的体积测量，确定吡非尼酮是否会增加疾病进展的时间。
确定 NF1 相关丛状神经纤维瘤对吡非尼酮的客观反应率。
描述和定义吡非尼酮的毒性。
合格：
临床诊断为 NF1 且无法手术、可测量和进行性丛状神经纤维瘤的个体（大于或等于 3 岁至小于或等于 21 岁），有可能导致严重的发病率。
设计：
II 期剂量将用于单阶段、单臂 II 期试验 丛状神经纤维瘤生长的自然史尚不清楚。 出于这个原因，正在进行的国家癌症研究所 (NCI) 儿科肿瘤科 (POB) 安慰剂对照、双盲、交叉 II 期临床试验的安慰剂组疾病进展时间患有 NF1 和进行性丛状神经纤维瘤的成人将用作历史对照以确定吡非尼酮是否会增加疾病进展的时间。 两项试验的资格标准和肿瘤测量方法相同。
根据我们儿科 I 期试验的结果，吡非尼酮将以胶囊形式口服给药，剂量为 500 mg/m^2，每天三次 (q8h)，周期为 28 天，周期之间没有休息期。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Childrens National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Childrens Memorial Hospital, Chicago
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins Oncology Center
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Childrens Hospital, Dana-Farber Cancer Institute
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic, Rochester
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- St. Louis Children's Hospital
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New York
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New York、New York、美国、10003
- Beth Israel Medical Center
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Syracuse、New York、美国、13210
- SUNY Upstate Medical University
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97201-3098
- Oregon Health Sciences University
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Childrens Hospital, Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- Childrens Hospital, Pittsburgh
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄：大于或等于 3 岁且小于或等于 21 岁。 所需体表面积 (BSA)：大于或等于 0.31 m^2。
- 诊断：患有 NF1 和进行性丛状神经纤维瘤的患者有可能导致严重的并发症，例如（但不限于）可能危及气道或大血管的头颈部病变，可能导致神经压迫的臂丛或腰丛神经病变和功能丧失，可能导致严重畸形（例如，眼眶病变）或严重美容问题的病变，导致肢体肥大或功能丧失的肢体病变，以及疼痛性病变。 如果存在一致的临床和放射学发现，则不需要对肿瘤进行组织学确认，但如果临床怀疑丛状神经纤维瘤的恶性变性，则应考虑。 除丛状神经纤维瘤外，所有研究对象必须至少具有下列 NF1 的其他诊断标准（美国国立卫生研究院 (NIH) 共识会议）：
- 六个或更多牛奶咖啡斑（青春期前受试者大于或等于 0.5 厘米或青春期后受试者大于或等于 1.5 厘米）
- 腋窝或腹股沟出现雀斑
- 视神经胶质瘤
- 两个或更多 Lisch 结节
- 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
- NF1 的一级亲属
在这项研究中，丛状神经纤维瘤被定义为沿着神经长度生长并可能涉及多个分支和分支的神经纤维瘤。 脊柱丛状神经纤维瘤涉及两个或多个水平，水平之间有连接或沿神经横向延伸。
3. 可测量的疾病：患者必须患有可测量的丛状神经纤维瘤。 出于本研究的目的，可测量的损伤将被定义为在一个维度上测量的至少 3 cm 的损伤。 必须有复发或进展性疾病的证据，如大小增加或 MRI 上新的丛状神经纤维瘤的存在所证明。 进入研究时的进展定义为：
A. 丛状神经纤维瘤的可测量增加（体积增加大于或等于 20%，或两个最长垂直直径的乘积增加大于或等于 13%，或大于或等于 6在最近两次连续扫描（磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT)）或本研究评估前大约一年的时间段内，最长直径增加百分比）。
B. 接受过进行性丛状神经纤维瘤手术的患者将有资格在手术后进入研究，前提是丛状神经纤维瘤未完全切除并且可以测量。
4. 既往治疗：患有 NFI 的患者在不能手术的丛状神经纤维瘤复发或进展时符合条件。 只有在完全切除肿瘤不可行，或者有手术选择的患者拒绝手术的情况下，患者才有资格参加。
由于对于 NF1 和进行性丛状神经纤维瘤患者没有标准有效的化疗，因此可以在该试验中对未接受过药物治疗的患者进行治疗。
先前接受过丛状神经纤维瘤治疗的患者必须在进入本研究之前从所有先前治疗的毒性作用中恢复过来。 癌症治疗评估计划不良事件通用术语标准 (CTCAE-3) 3.0 版将用于毒性评估。 可以从 CTEP 主页 (http://ctep.cancer.gov) 下载 CTCAE 3.0 版的副本。 恢复被定义为小于 2 的毒性等级，除非在纳入和排除标准中另有规定。
患者必须在进入研究前至少 6 周接受最后一次放射治疗，并且至少在进入研究前 4 周接受最后一次化疗。 在前一个化疗周期后接受 G-CSF 的患者必须在进入本研究前至少一周停用 G-CSF。
5. 表现状态： 表现状态：患者的预期寿命应至少为 12 个月。 大于 10 岁的患者的 Karnofsky 性能水平必须大于或等于 50，小于或等于 10 岁的儿童必须具有大于或等于 50 的 Lansky 性能水平。 因瘫痪而坐轮椅的患者在轮椅上站立时应被视为可以走动。
6. 血液学功能：患者在进入研究时必须具有大于或等于 1,500/uL 的绝对粒细胞计数、大于或等于 9.0 gm/dl 的血红蛋白以及大于或等于 150,000/微升的血小板计数（所有输血独立）。
7. 肝功能：患者的胆红素必须在正常范围内，血清谷丙转氨酶 (SGPT) 必须低于或等于正常上限的 2 倍。 吉尔伯特综合征患者被排除在正常胆红素的要求之外。 （吉尔伯特综合征见于 3-10% 的普通人群，其特征是在没有肝病或明显溶血的情况下出现轻度、慢性未结合胆红素血症）。
8. 肾功能：患者必须具有年龄调整后的正常血清肌酐（见下表）或肌酐清除率大于或等于 70 mL/min/1.73 米^2。
年龄最大血清肌酐
（年）（毫克/分升）
小于或等于 5 0.8
5 岁以下 10 岁以下 1.0
10岁以下 15岁以下 1.2
大于 15 1.5
9. 知情同意：所有患者或其法定监护人（如果患者未满 18 岁）必须在进行研究以确定患者资格之前签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意文件（筛选协议）。 在确认患者资格后，所有患者或其法定监护人必须签署方案特定的知情同意书，以记录他们在进行任何方案相关研究之前对研究性质和本研究风险的理解（为确定患者进行的研究除外）合格）。 在适当的时候，儿科患者将被包括在所有讨论中。 已经制定了适用于 7 至 12 岁儿童和 13 至 17 岁儿童的年龄适宜同意书，儿科患者将在适当时签署这些同意书以获得书面同意书。
10. 持久授权书 (DPA)：所有年满 18 岁或等于 18 岁的患者都有机会指定 DPA，以便其他人可以在他们丧失行为能力或认知障碍时就他们的医疗护理做出决定。
11.患者必须能够口服吡非尼酮。 胶囊可以打开并将内容物与食物混合，以便于幼儿食用。
12. 如果处于育龄期，患者（男性和女性）必须愿意在治疗期间和治疗后两个月内进行节育（包括禁欲）。 出于该方案的目的，所有 9 岁以上或显示青春期发育的患者都将被视为育龄。
13. 能够进行磁共振成像 (MRI)，并且没有按照概述的 MRI 协议进行 MRI 检查的禁忌症。
排除标准：
- 孕妇或哺乳期女性被排除在外，因为吡非尼酮对胎儿和新生儿的毒性作用和药理学未知。
- 具有临床意义的无关全身性疾病（严重感染或显着心脏、肺、肝或其他器官功能障碍），根据主要研究者或副研究者的判断，这会损害患者耐受吡非尼酮的能力或可能干扰研究程序或结果.
- 过去 30 天内的调查代理人。
- 正在进行的放射疗法、化学疗法、针对肿瘤的激素疗法、免疫疗法或生物疗法（例如干扰素）。
- 无法返回进行后续访问或无法获得评估毒性和对治疗的反应所需的后续研究。
- 预先用吡非尼酮治疗。
- 视神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗或放疗的癌症的证据
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吡非尼酮
吡非尼酮口服胶囊剂，每天 3 次，大约每 8 小时一次，周期为 28 天，周期之间没有休息期（28 天治疗周期）；每 8 小时 500 mg/m^2（1500 mg/m2/天）。
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吡非尼酮口服胶囊剂，每天 3 次，大约每 8 小时一次，周期为 28 天，周期之间没有休息期（28 天治疗周期）；每 8 小时 500 mg/m^2（1500 mg/m2/天）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病进展的中位时间
大体时间：5年
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进展时间定义为在磁共振成像 (MRI) 上丛状神经纤维瘤 (PN) 体积增加大于或等于 20%。
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5年
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：5年
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以下是出现不良事件的参与者人数。
有关不良事件的详细列表，请参阅不良事件模块。
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5年
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有客观反应率的参与者百分比
大体时间：≥4周
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客观缓解率定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。
完全缓解是所有可测量或可触及的软组织肿瘤完全消退 ≥ 4 周，并且没有出现新病灶。
部分反应是指所有指标病灶的体积总和减少 ≥ 50%，持续 ≥ 4 周。
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≥4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基线时使用儿科疾病 (IPI) 量表的影响的生活质量 (QOL)
大体时间：基线
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6-18 岁儿童的生活质量通过儿科疾病影响量表进行评估。
孩子的主要看护人填写了代理父母表格，孩子们回答了自我报告的儿童或青少年（11-18 岁）表格。
平行的 IPI 量表评估四个领域：适应行为、情绪功能、医疗/身体状况和认知功能。
对 43 个项目的回答采用 3 或 5 分李克特量表（父母和青少年形式为 1 至 5，儿童形式为 1、3、5），范围从“完全没有”到“很多”。
将项目得分转换为 0-100 的范围，然后计算四个领域和总规模的平均得分，得分越高表明 QOL 越好。
对孩子和父母的总分和领域分数进行了基线比较。
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基线
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通过儿科疾病量表的影响评估的纵向总生活质量评分
大体时间：在第 1、4、7 和 10 周期之前。
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6-18 岁儿童的生活质量通过儿科疾病影响量表进行评估。
孩子的主要看护人填写了代理父母表，孩子在第 1、4、7 和 10 周期之前回答了自我报告的儿童或青少年（11-18 岁）表格。
平行的 IPI 量表评估四个领域：适应行为、情绪功能、医疗/身体状况和认知功能。
对 43 个项目的回答采用 3 或 5 分李克特量表（父母和青少年形式为 1 至 5，儿童形式为 1、3、5），范围从“完全没有”到“很多”。
将项目得分转换为 0-100 的范围，然后计算四个领域和总规模的平均得分，得分越高表明 QOL 越好。
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在第 1、4、7 和 10 周期之前。
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通过一维 (1D) 磁共振成像比较确定响应评估的参与者人数
大体时间：在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期进行一次，直到进展
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将通过 1D 磁共振成像跟踪指标病变的进展情况。
进展定义为与治疗开始前测量的治疗前体积相比，至少一个指数丛状神经纤维瘤的体积增加≥20%。
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在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期进行一次，直到进展
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通过二维 (2D) 磁共振成像比较确定响应评估的参与者人数
大体时间：在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期进行一次，直到进展
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将通过 2D 磁共振成像跟踪指数病变的进展情况。
进展定义为与治疗开始前测量的治疗前体积相比，至少一个指数丛状神经纤维瘤的体积增加≥20%。
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在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期进行一次，直到进展
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通过三维 (3D) 磁共振成像比较确定响应评估的参与者人数
大体时间：在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期，大约 5 年
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指数病变将通过 3D 磁共振成像跟踪进展情况。
竞争反应是所有可测量或可触及的软组织肿瘤完全消退 ≥ 4 周，并且没有出现新病灶。
部分反应是指所有指标病灶的体积总和减少 ≥ 50%，持续 ≥ 4 周。
进展定义为与治疗开始前测量的治疗前体积相比，至少一个指数丛状神经纤维瘤的体积增加≥20%。
稳定的疾病是
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在第 1、4、7 和 10 个周期之前，然后每 6 个周期，大约 5 年
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为组织库做出贡献的参与者人数
大体时间：5年
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因临床原因接受肿瘤手术或活检的患者的肿瘤标本。
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5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Brigitte C Widemann, M.D.、National Cancer Institute, National Institutes of Health
出版物和有用的链接
一般刊物
- Cain WC, Stuart RW, Lefkowitz DL, Starnes JD, Margolin S, Lefkowitz SS. Inhibition of tumor necrosis factor and subsequent endotoxin shock by pirfenidone. Int J Immunopharmacol. 1998 Dec;20(12):685-95. doi: 10.1016/s0192-0561(98)00042-3.
- DeClue JE, Heffelfinger S, Benvenuto G, Ling B, Li S, Rui W, Vass WC, Viskochil D, Ratner N. Epidermal growth factor receptor expression in neurofibromatosis type 1-related tumors and NF1 animal models. J Clin Invest. 2000 May;105(9):1233-41. doi: 10.1172/JCI7610.
- Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2002 May;39(5):311-4. doi: 10.1136/jmg.39.5.311.
- Widemann BC, Babovic-Vuksanovic D, Dombi E, Wolters PL, Goldman S, Martin S, Goodwin A, Goodspeed W, Kieran MW, Cohen B, Blaney SM, King A, Solomon J, Patronas N, Balis FM, Fox E, Steinberg SM, Packer RJ. Phase II trial of pirfenidone in children and young adults with neurofibromatosis type 1 and progressive plexiform neurofibromas. Pediatr Blood Cancer. 2014 Sep;61(9):1598-602. doi: 10.1002/pbc.25041. Epub 2014 Apr 22.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 040080
- 04-C-0080
- FD-R-0002128 (其他赠款/资助编号：FDA OOPD)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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