Pirfenidon bij kinderen en jongvolwassenen met neurofibromatose type I en progressieve plexiforme neurofibromen

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Leeftijd: ouder dan of gelijk aan 3 jaar en jonger dan of gelijk aan 21 jaar. Vereist lichaamsoppervlak (BSA): groter dan of gelijk aan 0,31 m^2.
  2. Diagnose: Patiënten met NF1 en progressieve plexiforme neurofibromen die het potentieel hebben om aanzienlijke morbiditeit te veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten kunnen aantasten, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en functieverlies, laesies die kunnen leiden tot grote misvormingen (bijv. orbitale laesies) of significante cosmetische problemen, laesies van de ledematen die hypertrofie van ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies. Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, maar moet worden overwogen als maligne degeneratie van een plexiform neurofibroom klinisch wordt vermoed. Naast plexiforme neurofibroom(en) moeten alle proefpersonen ten minste één ander diagnostisch criterium voor NF1 hebben dat hieronder wordt vermeld (National Institutes of Health (NIH) Consensusconferentie):
  1. Zes of meer cafe-au-lait-plekken (groter dan of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
  2. Sproeten in de oksel of lies
  3. Optisch glioom
  4. Twee of meer Lisch knobbeltjes
  5. Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
  6. Een eerstegraads familielid met NF1

In deze studie wordt een plexiform neurofibroom gedefinieerd als een neurofibroom dat langs de lengte van een zenuw is gegroeid en waarbij meerdere bundels en takken betrokken kunnen zijn. Een spinaal plexiform neurofibroom omvat twee of meer niveaus met een verbinding tussen de niveaus of zich lateraal uitstrekkend langs de zenuw.

3. Meetbare ziekte: Patiënten moeten meetbare plexiforme neurofibromen hebben. Voor dit onderzoek wordt een meetbare laesie gedefinieerd als een laesie van minimaal 3 cm gemeten in één dimensie. Er moet bewijs zijn van terugkerende of progressieve ziekte zoals gedocumenteerd door een toename in grootte of de aanwezigheid van nieuwe plexiforme neurofibromen op MRI. Progressie op het moment van binnenkomst in de studie wordt gedefinieerd als:

A. Een meetbare toename van het plexiforme neurofibroom (groter dan of gelijk aan 20% toename van het volume, of groter dan of gelijk aan 13% toename van het product van de twee langste loodrechte diameters, of groter dan of gelijk aan 6 % toename van de langste diameter) gedurende de laatste twee opeenvolgende scans (magnetic resonance imaging (MRI) of computertomografie (CT), of gedurende de periode van ongeveer een jaar voorafgaand aan de evaluatie voor dit onderzoek.

B. Patiënten die een operatie hebben ondergaan voor een progressief plexiform neurofibroom komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek na de operatie, op voorwaarde dat het plexiform neurofibroom onvolledig is verwijderd en meetbaar is.

4. Voorafgaande therapie: Patiënten met NFI komen in aanmerking op het moment van recidief of progressie van een inoperabel plexiform neurofibroom. Patiënten komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar is, of als een patiënt met een chirurgische optie een operatie weigert.

Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie bestaat voor patiënten met NF1 en progressieve plexiforme neurofibromen, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische behandeling.

Patiënten die eerder een medische behandeling hebben ondergaan voor hun plexiforme neurofibroom(en) moeten hersteld zijn van de toxische effecten van alle eerdere therapieën voordat ze aan dit onderzoek beginnen. Het Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) versie 3.0 zal worden gebruikt voor de beoordeling van de toxiciteit. Een exemplaar van CTCAE versie 3.0 kan worden gedownload van de CTEP-startpagina (http://ctep.cancer.gov). Herstel wordt gedefinieerd als een toxiciteitsgraad lager dan 2, tenzij anders gespecificeerd in de opname- en uitsluitingscriteria.

Patiënten moeten hun laatste dosis bestralingstherapie ten minste zes weken vóór aanvang van het onderzoek hebben gehad en hun laatste dosis chemotherapie ten minste vier weken vóór aanvang van het onderzoek. Patiënten die G-CSF kregen na de voorgaande chemotherapiecyclus, moeten gedurende ten minste één week van G-CSF af zijn voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

5. Prestatiestatus: Prestatiestatus: Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 maanden. Patiënten ouder dan 10 jaar moeten een Karnofsky-prestatieniveau hebben dat groter is dan of gelijk is aan 50, en kinderen jonger dan of gelijk aan 10 jaar moeten een Lansky-prestatieniveau hebben dat groter is dan of gelijk is aan 50. Patiënten die vanwege verlamming aan een rolstoel gebonden zijn, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten.

6. Hematologische functie: Patiënten moeten een absoluut aantal granulocyten van meer dan of gelijk aan 1.500/uL, een hemoglobine van meer dan of gelijk aan 9,0 gm/dl en een aantal bloedplaatjes van meer dan of gelijk aan 150.000/microliter hebben bij aanvang van het onderzoek (alle transfusieonafhankelijk).

7. Leverfunctie: Patiënten moeten een bilirubine binnen normale limieten hebben en serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) lager dan of gelijk aan 2x de bovengrens van normaal. Patiënten met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de behoefte aan een normaal bilirubine. (Gilbertsyndroom wordt aangetroffen bij 3-10% van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van leverziekte of openlijke hemolyse).

8. Nierfunctie: Patiënten moeten een voor leeftijd aangepaste normale serumcreatinine hebben (zie onderstaande tabel) OF een creatinineklaring groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m^2.

Leeftijd Maximaal serumcreatinine

(jaren) (mg/dl)

kleiner dan of gelijk aan 5 0,8

5 jaar jonger dan of gelijk aan 10 1,0

10 jaar jonger dan 15 jaar 1.2

groter dan 15 1,5

9. Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt jonger is dan 18 jaar) moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd document van geïnformeerde toestemming (screeningprotocol) ondertekenen alvorens studies uit te voeren om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt. Na bevestiging van de geschiktheid van de patiënt moeten alle patiënten of hun wettelijke voogden de protocolspecifieke geïnformeerde toestemming ondertekenen om hun begrip van de onderzoeksaard en de risico's van dit onderzoek te documenteren voordat protocolgerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd (anders dan de onderzoeken die werden uitgevoerd om vast te stellen geschiktheid). Indien nodig zullen pediatrische patiënten bij alle besprekingen worden betrokken. Aan de leeftijd aangepaste toestemmingsformulieren voor kinderen van 7 tot 12 jaar en voor kinderen van 13 tot 17 jaar zijn ontwikkeld en zullen, indien van toepassing, door de pediatrische patiënten worden ondertekend om schriftelijke toestemming te verkrijgen.

10. Duurzame volmacht (DPA): Alle patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar krijgen de mogelijkheid om een ​​DPA toe te wijzen, zodat een andere persoon beslissingen kan nemen over hun medische zorg als ze arbeidsongeschikt of cognitief gehandicapt raken.

11. Patiënten moeten pirfenidon via de mond kunnen innemen. Capsules kunnen worden geopend en de inhoud kan worden gemengd met voedsel voor gemakkelijkere consumptie bij kleine kinderen.

12. Patiënten (zowel mannen als vrouwen) moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen (inclusief onthouding) tijdens en gedurende twee maanden na de behandeling, indien ze in de vruchtbare leeftijd zijn. Voor de doeleinden van het protocol worden alle patiënten ouder dan 9 jaar of patiënten die puberale ontwikkeling vertonen, beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.

13. Mogelijkheid om magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) te ondergaan en geen contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het beschreven MRI-protocol.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten, omdat de toxische effecten en farmacologie van pirfenidon bij de foetus en pasgeborenen onbekend zijn.
2. Klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante disfunctie van het hart, de longen, de lever of andere organen), die naar het oordeel van de hoofd- of medeonderzoeker het vermogen van de patiënt om pirfenidon te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten zouden verstoren .
3. Een onderzoeksagent in de afgelopen 30 dagen.
4. Doorlopende bestraling, chemotherapie, hormoontherapie gericht op de tumor, immunotherapie of biologische therapie (bijvoorbeeld interferon).
5. Onvermogen om terug te keren voor vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit en respons op therapie te beoordelen.
6. Voorafgaande behandeling met pirfenidon.
7. Bewijs van een optisch glioom, kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist