Применение пирфенидона у детей и подростков с нейрофиброматозом I типа и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Возраст: больше или равно 3 годам и меньше или равно 21 году. Требуемая площадь поверхности тела (ППТ): больше или равна 0,31 м^2.
  2. Диагноз: пациенты с NF1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами, которые потенциально могут вызывать серьезные осложнения, такие как (но не ограничиваясь ими) поражения головы и шеи, которые могут нарушить дыхательные пути или крупные сосуды, поражения плечевого или поясничного сплетения, которые могут вызвать компрессию нерва и потеря функции, поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или серьезные косметические проблемы, поражения конечностей, вызывающие гипертрофию конечности или потерю функции, и болезненные поражения. Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация плексиформной нейрофибромы. В дополнение к плексиформной нейрофиброме (нейрофибромам) все субъекты исследования должны иметь хотя бы один другой диагностический критерий NF1, перечисленный ниже (Консенсусная конференция Национального института здравоохранения (NIH):
  1. Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см у субъектов препубертатного возраста или более или равных 1,5 см у постпубертатных субъектов)
  2. Веснушки в подмышечной впадине или в паху
  3. Глиома зрительного нерва
  4. Два и более узла Лиша
  5. Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
  6. Родственник первой степени родства с NF1

В этом исследовании плексиформная нейрофиброма определяется как нейрофиброма, которая растет по длине нерва и может включать несколько пучков и ветвей. Спинальная плексиформная нейрофиброма включает два или более уровней со связью между уровнями или простирается латерально вдоль нерва.

3. Поддающееся измерению заболевание: пациенты должны иметь поддающиеся измерению плексиформные нейрофибромы. Для целей данного исследования поддающееся измерению поражение будет определяться как поражение размером не менее 3 см, измеренное в одном измерении. Должны быть признаки рецидивирующего или прогрессирующего заболевания, подтвержденного увеличением размера или наличием новых плексиформных нейрофибром на МРТ. Прогресс на момент начала обучения определяется как:

A. Измеримое увеличение плексиформной нейрофибромы (увеличение объема более или равное 20%, или увеличение произведения двух самых длинных перпендикулярных диаметров более или равное 13%, или более или равное 6 % увеличения наибольшего диаметра) в течение двух последних последовательных сканирований (магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) или в течение примерно одного года до оценки для этого исследования.

B. Пациенты, перенесшие операцию по поводу прогрессирующей плексиформной нейрофибромы, будут допущены к участию в исследовании после операции при условии, что плексиформная нейрофиброма была удалена не полностью и ее можно измерить.

4. Предшествующая терапия. Пациенты с NFI имеют право на участие во время рецидива или прогрессирования неоперабельной плексиформной нейрофибромы. Пациенты будут иметь право только в том случае, если полная резекция опухоли невозможна или если пациент с хирургическим вариантом отказывается от операции.

Поскольку не существует стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами, пациентов можно лечить в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии.

Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу своей плексиформной нейрофибромы, должны были оправиться от токсических эффектов всей предшествующей терапии перед включением в это исследование. Для оценки токсичности будет использоваться Общая терминология Критерии нежелательных явлений (CTCAE-3) версии 3.0 Программы оценки терапии рака. Копию CTCAE версии 3.0 можно загрузить с домашней страницы CTEP (http://ctep.cancer.gov). Восстановление определяется как степень токсичности менее 2, если иное не указано в Критериях включения и исключения.

Пациенты должны были получить последнюю дозу лучевой терапии не менее чем за шесть недель до включения в исследование и последнюю дозу химиотерапии не менее чем за четыре недели до включения в исследование. Пациенты, получавшие Г-КСФ после предыдущего цикла химиотерапии, должны отказаться от Г-КСФ как минимум за одну неделю до включения в это исследование.

5. Рабочий статус: Рабочий статус: ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 месяцев. Пациенты старше 10 лет должны иметь уровень работоспособности по Карновскому больше или равный 50, а дети младше 10 лет должны иметь уровень работоспособности по Лански больше или равный 50. Пациенты, прикованные к инвалидной коляске из-за паралича, должны считаться амбулаторными, когда они сидят в инвалидной коляске.

6. Гематологическая функция. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500/мкл, гемоглобин не менее 9,0 г/дл и количество тромбоцитов не менее 150 000/мкл при включении в исследование (все независимость от трансфузии).

7. Функция печени. У пациентов должен быть уровень билирубина в пределах нормы, а уровень глутаминовой пировиноградной трансаминазы (SGPT) в сыворотке крови должен быть меньше или равен 2-кратному верхнему пределу нормы. Пациенты с синдромом Жильбера не нуждаются в норме билирубина. (Синдром Жильбера встречается у 3-10% населения в целом и характеризуется легкой хронической неконъюгированной гипербилирубинемией при отсутствии заболевания печени или явного гемолиза).

8. Функция почек. У пациентов должен быть нормальный скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке крови (см. таблицу ниже) ИЛИ клиренс креатинина не менее 70 мл/мин/1,73. м^2.

Возраст Максимальный сывороточный креатинин

(лет) (мг/дл)

меньше или равно 5 0,8

5 меньше возраста меньше или равно 10 1,0

10 лет до возраста менее 15 лет 1,2

больше 15 1,5

9. Информированное согласие: все пациенты или их законные опекуны (если пациенты моложе 18 лет) должны подписать одобренный Институциональным контрольным советом (IRB) документ об информированном согласии (протокол скрининга) до проведения исследований для определения приемлемости пациента. После подтверждения приемлемости пациента все пациенты или их законные опекуны должны подписать специальное информированное согласие на протокол, чтобы задокументировать свое понимание исследовательского характера и рисков, связанных с этим исследованием, до проведения любых исследований, связанных с протоколом (кроме исследований, которые проводились для определения пациента). правомочность). Когда это уместно, педиатрические пациенты будут включены во все обсуждения. Были разработаны соответствующие возрасту формы согласия для детей от 7 до 12 лет и для детей от 13 до 17 лет, которые будут подписываться педиатрическими пациентами, когда это необходимо, для получения письменного согласия.

10. Долгосрочная доверенность (DPA): Всем пациентам старше 18 лет будет предложена возможность назначить DPA, чтобы другое лицо могло принимать решения об их медицинском обслуживании, если они станут недееспособными или умственно отсталыми.

11. Пациенты должны иметь возможность принимать пирфенидон внутрь. Капсулы можно открывать и смешивать содержимое с пищей для облегчения приема маленькими детьми.

12. Пациенты (как мужчины, так и женщины) должны быть готовы практиковать противозачаточные средства (включая воздержание) во время и в течение двух месяцев после лечения, если они находятся в детородном возрасте. Для целей протокола все пациенты старше 9 лет или те, у кого наблюдается половое созревание, будут считаться детородным возрастом.

13. Возможность прохождения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и отсутствие противопоказаний к МРТ-исследованиям в соответствии с изложенным протоколом МРТ.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Исключение составляют беременные или кормящие женщины, поскольку токсическое воздействие и фармакология пирфенидона на плод и новорожденного неизвестны.
2. Клинически значимое несвязанное системное заболевание (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которое, по мнению главного или младшего исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить пирфенидон или может повлиять на процедуры или результаты исследования. .
3. Следственный агент в течение последних 30 дней.
4. Продолжающаяся лучевая терапия, химиотерапия, гормональная терапия, направленная на опухоль, иммунотерапия или биологическая терапия (например, интерферон).
5. Невозможность вернуться для последующих посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности и ответа на терапию.
6. Предварительное лечение пирфенидоном.
7. Доказательства глиомы зрительного нерва, злокачественной глиомы, злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого рака, требующего лечения химиотерапией или лучевой терапией.