Pirfenidon hos barn och unga vuxna med neurofibromatos typ I och progressiva plexiforma neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Ålder: äldre än eller lika med 3 år och Mindre än eller lika med 21 år. Erforderlig kroppsyta (BSA): större än eller lika med 0,31 m^2.
  2. Diagnos: Patienter med NF1 och progressiva plexiforma neurofibromer som har potential att orsaka betydande sjuklighet, såsom (men inte begränsat till) huvud- och halsskador som kan äventyra luftvägarna eller stora kärl, plexus i armen eller ländryggen som kan orsaka nervkompression och funktionsförlust, lesioner som kan resultera i större deformiteter (t.ex. orbitala lesioner) eller betydande kosmetiska problem, lesioner i extremiteten som orsakar extremitetshypertrofi eller funktionsförlust, och smärtsamma lesioner. Histologisk bekräftelse av tumör är inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska och radiografiska fynd, men bör övervägas om malign degeneration av ett plexiform neurofibrom kliniskt misstänks. Förutom plexiform neurofibrom måste alla försökspersoner ha minst ett annat diagnostiskt kriterium för NF1 som anges nedan (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference):
  1. Sex eller fler cafe-au-lait-fläckar (större än eller lika med 0,5 cm i prepubertala försökspersoner eller större än eller lika med 1,5 cm i postpubertala försökspersoner)
  2. Fräknar i armhålan eller ljumsken
  3. Optiskt gliom
  4. Två eller flera Lisch-knölar
  5. En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
  6. En första gradens släkting med NF1

I denna studie definieras ett plexiform neurofibrom som ett neurofibrom som har vuxit längs med en nerv och kan involvera flera fasciklar och grenar. Ett spinal plexiform neurofibrom involverar två eller flera nivåer med koppling mellan nivåerna eller sträcker sig lateralt längs nerven.

3. Mätbar sjukdom: Patienter måste ha mätbara plexiforma neurofibrom(er). För syftet med denna studie kommer en mätbar lesion att definieras som en lesion på minst 3 cm mätt i en dimension. Det måste finnas tecken på återkommande eller progressiv sjukdom som dokumenterats genom en ökning av storleken eller förekomsten av nya plexiforma neurofibromer på MRT. Progression vid tidpunkten för studiestart definieras som:

A. En mätbar ökning av det plexiforma neurofibromet (större än eller lika med 20 % ökning av volymen, eller mer än eller lika med 13 % ökning av produkten av de två längsta vinkelräta diametrarna, eller större än eller lika med 6 % ökning av den längsta diametern) under de senaste två på varandra följande skanningarna (magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT), eller under en tidsperiod på ungefär ett år före utvärdering för denna studie.

B. Patienter som opererats för ett progressivt plexiformt neurofibrom kommer att vara berättigade att delta i studien efter operationen, förutsatt att det plexiforma neurofibromet var ofullständigt resekerat och är mätbart.

4. Tidigare behandling: Patienter med NFI är berättigade vid tidpunkten för återfall eller progression av ett inoperabelt plexiformt neurofibrom. Patienter kommer endast att vara berättigade om fullständig tumörresektion inte är genomförbar, eller om en patient med ett kirurgiskt alternativ vägrar operation.

Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och progressiva plexiforma neurofibromer, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling.

Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för sina plexiforma neurofibrom måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av all tidigare terapi innan de går in i denna studie. Cancer Therapy Evaluation Program Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) version 3.0 kommer att användas för toxicitetsbedömning. En kopia av CTCAE version 3.0 kan laddas ner från CTEP:s hemsida (http://ctep.cancer.gov). Återhämtning definieras som en toxicitetsgrad mindre än 2, om inte annat anges i inklusions- och exkluderingskriterierna.

Patienterna måste ha fått sin sista dos av strålbehandling minst sex veckor före studiestart och sin sista dos av kemoterapi minst fyra veckor före studiestart. Patienter som fick G-CSF efter den föregående cykeln av kemoterapi måste vara avstängda med G-CSF i minst en vecka innan de går in i denna studie.

5. Prestationsstatus: Prestationsstatus: Patienterna bör ha en förväntad livslängd på minst 12 månader. Patienter som är äldre än 10 år måste ha en Karnofsky-prestationsnivå som är större än eller lika med 50, och barn under eller lika med 10 år måste ha en Lansky-prestationsnivå som är större än eller lika med 50. Patienter som är rullstolsbundna på grund av förlamning bör betraktas som ambulerande när de sitter uppe i sin rullstol.

6. Hematologisk funktion: Patienter måste ha ett absolut granulocytantal som är större än eller lika med 1 500/ul, ett hemoglobin som är större än eller lika med 9,0 gm/dl och ett trombocytantal större än eller lika med 150 000/mikroliter vid studiestart (alla transfusionsoberoende).

7. Leverfunktion: Patienter måste ha ett bilirubin inom normala gränser och serum glutaminisk pyrodruevitransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 2x den övre normalgränsen. Patienter med Gilberts syndrom utesluts från kravet på normalt bilirubin. (Gilberts syndrom finns hos 3-10 % av den allmänna befolkningen och kännetecknas av mild, kronisk okonjugerad hyperbilirubinemi i frånvaro av leversjukdom eller öppen hemolys).

8. Njurfunktion: Patienterna måste ha ett åldersjusterat normalt serumkreatinin (se tabell nedan) ELLER ett kreatininclearance större än eller lika med 70 ml/min/1,73 m^2.

Ålder Maximal Serum Kreatinin

(år) (mg/dl)

mindre än eller lika med 5 0,8

5 mindre än ålder mindre än eller lika med 10 1,0

10 mindre än ålder mindre än eller lika med 15 1.2

större än 15 1,5

9. Informerat samtycke: Alla patienter eller deras vårdnadshavare (om patienterna är yngre än 18 år) måste underteckna ett dokument för informerat samtycke (screeningprotokoll) som godkänts av Institutional Review Board (IRB) innan studier utförs för att fastställa patientens lämplighet. Efter bekräftelse av att patienten är kvalificerad måste alla patienter eller deras vårdnadshavare underteckna protokollspecifikt informerat samtycke för att dokumentera sin förståelse av undersökningens karaktär och riskerna med denna studie innan några protokollrelaterade studier utförs (andra än de studier som utfördes för att fastställa patienten) behörighet). När så är lämpligt kommer pediatriska patienter att inkluderas i alla diskussioner. Åldersanpassade samtyckesformulär för barn från 7 till 12 år och för barn från 13 till 17 år har utvecklats och kommer att undertecknas av de pediatriska patienterna, när så är lämpligt, för att få skriftligt medgivande.

10. Varaktig fullmakt (DPA): Alla patienter över eller lika med 18 år kommer att erbjudas möjligheten att tilldela DPA så att en annan person kan fatta beslut om sin medicinska vård om de blir funktionshindrade eller kognitivt nedsatt.

11. Patienter måste kunna ta pirfenidon genom munnen. Kapslar kan öppnas och innehållet blandas med mat för enklare konsumtion hos små barn.

12. Patienter (både män och kvinnor) måste vara villiga att utöva preventivmedel (inklusive abstinens) under och i två månader efter behandlingen, om de är i fertil ålder. I protokollets syfte kommer alla patienter över 9 år eller de som visar pubertetsutveckling att anses vara i fertil ålder.

13. Förmåga att genomgå magnetisk resonanstomografi (MRT) och ingen kontraindikation för MRT-undersökningar enligt det angivna MRT-protokollet.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna, eftersom de toxiska effekterna och farmakologin av pirfenidon hos foster och nyfödda är okända.
2. Kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt rektors eller biträdande utredarens bedömning skulle äventyra patientens förmåga att tolerera pirfenidon eller sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten .
3. En undersökningsagent inom de senaste 30 dagarna.
4. Pågående strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling riktad mot tumören, immunterapi eller biologisk terapi (till exempel interferon).
5. Oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet och svar på terapi.
6. Tidigare behandling med pirfenidon.
7. Bevis på ett optiskt gliom, malignt gliom, malignt tumör i perifer nervhölje eller annan cancer som kräver behandling med kemoterapi eller strålbehandling