Pirfenidon u dětí a mladých dospělých s neurofibromatózou typu I a progresivními plexiformními neurofibromy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Věk: větší nebo rovný 3 letům a menší nebo rovný 21 letům. Požadovaná plocha povrchu těla (BSA): větší nebo rovna 0,31 m^2.
  2. Diagnóza: Pacienti s NF1 a progresivními plexiformními neurofibromy, které mají potenciál způsobit významnou morbiditu, jako jsou (ale nejen) léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, léze brachiálního nebo bederního plexu, které by mohly způsobit kompresi nervů a ztráta funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo významné kosmetické problémy, léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce, a bolestivé léze. Histologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických a radiografických nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní degeneraci plexiformního neurofibromu. Kromě plexiformních neurofibromů musí mít všechny subjekty studie alespoň jedno další diagnostické kritérium pro NF1 uvedené níže (Konsensus Národního institutu zdraví (NIH):
  1. Šest nebo více kafe-au-lait skvrn (větší nebo rovné 0,5 cm u prepubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
  2. Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
  3. Optický gliom
  4. Dva nebo více Lischových uzlů
  5. Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
  6. Příbuzný prvního stupně s NF1

V této studii je plexiformní neurofibrom definován jako neurofibrom, který rostl podél délky nervu a může zahrnovat více svazků a větví. Spinální plexiformní neurofibrom zahrnuje dvě nebo více úrovní se spojením mezi úrovněmi nebo procházející laterálně podél nervu.

3. Měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít měřitelný plexiformní neurofibrom(y). Pro účely této studie bude měřitelná léze definována jako léze o velikosti alespoň 3 cm měřená v jednom rozměru. Musí existovat důkaz rekurentního nebo progresivního onemocnění, jak je dokumentováno zvětšením velikosti nebo přítomností nových plexiformních neurofibromů na MRI. Progrese v době vstupu do studia je definována jako:

A. Měřitelné zvýšení plexiformního neurofibromu (větší nebo rovné 20% zvýšení objemu nebo větší nebo rovné 13% zvýšení součinu dvou nejdelších kolmých průměrů nebo větší nebo rovné 6 % zvýšení nejdelšího průměru) během posledních dvou po sobě jdoucích skenů (zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT) nebo za časové období přibližně jednoho roku před vyhodnocením pro tuto studii.

B. Pacienti, kteří podstoupili operaci pro progresivní plexiformní neurofibrom, budou způsobilí ke vstupu do studie po operaci za předpokladu, že plexiformní neurofibrom byl neúplně resekován a je měřitelný.

4. Předchozí terapie: Pacienti s NFI jsou vhodní v době recidivy nebo progrese inoperabilního plexiformního neurofibromu. Pacienti budou způsobilí pouze v případě, že kompletní resekce nádoru není proveditelná nebo pokud pacient s chirurgickou možností operaci odmítne.

Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a progresivními plexiformními neurofibromy, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie.

Pacienti, kteří byli předtím léčeni pro svůj plexiformní neurofibrom(y), se museli před vstupem do této studie zotavit z toxických účinků veškeré předchozí terapie. Pro hodnocení toxicity se použije Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE-3) Programu hodnocení léčby rakoviny. Kopii CTCAE verze 3.0 lze stáhnout z domovské stránky CTEP (http://ctep.cancer.gov). Výtěžnost je definována jako stupeň toxicity nižší než 2, pokud není uvedeno jinak v kritériích pro zařazení a vyloučení.

Pacienti museli mít poslední dávku radiační terapie alespoň šest týdnů před vstupem do studie a poslední dávku chemoterapie alespoň čtyři týdny před vstupem do studie. Pacienti, kteří dostávali G-CSF po předchozím cyklu chemoterapie, musí být bez G-CSF alespoň jeden týden před vstupem do této studie.

5. Stav výkonnosti: Stav výkonnosti: Očekávaná délka života pacientů by měla být alespoň 12 měsíců. Pacienti starší 10 let musí mít výkonnostní úroveň podle Karnofského vyšší nebo rovnou 50 a děti mladší nebo rovné 10 let musí mít výkonnostní úroveň Lansky vyšší nebo rovnou 50. Pacienti, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík z důvodu ochrnutí, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na invalidním vozíku.

6. Hematologická funkce: Pacienti musí mít při vstupu do studie absolutní počet granulocytů vyšší nebo rovný 1 500/ul, hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 gm/dl a počet krevních destiček vyšší nebo rovný 150 000/mikrolitr (všechny nezávislé na transfuzi).

7. Jaterní funkce: Pacienti musí mít bilirubin v mezích normy a sérovou glutamát-pyruvtransaminázu (SGPT) nižší nebo rovnou dvojnásobku horní hranice normy. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin. (Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 % běžné populace a je charakterizován mírnou, chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy).

8. Renální funkce: Pacienti musí mít normální sérový kreatinin přizpůsobený věku (viz tabulka níže) NEBO clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 70 ml/min/1,73 m^2.

Maximální věk sérového kreatininu

(roky) (mg/dl)

menší nebo rovno 5 0,8

5 méně než věk menší nebo rovno 10 1,0

10 méně než věk 15 nebo méně 1.2

větší než 15 1,5

9. Informovaný souhlas: Všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci (pokud je pacientům méně než 18 let) musí před provedením studií k určení způsobilosti pacienta podepsat dokument informovaného souhlasu (IRB) schválený Institutional Review Board (IRB). Po potvrzení způsobilosti pacienta musí všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci podepsat informovaný souhlas se specifickým protokolem, aby zdokumentovali své porozumění povaze výzkumu a rizikům této studie před provedením jakýchkoli studií souvisejících s protokolem (jiných než studií, které byly provedeny za účelem určení pacienta). způsobilost). V případě potřeby budou do všech diskusí zapojeni dětští pacienti. Byly vytvořeny formuláře souhlasu vhodné pro děti od 7 do 12 let a pro děti od 13 do 17 let, které budou v případě potřeby podepisovat dětští pacienti za účelem získání písemného souhlasu.

10. Trvalá plná moc (DPA): Všem pacientům starším nebo rovným 18 let bude nabídnuta možnost přidělit DPA, aby jiná osoba mohla rozhodovat o jejich lékařské péči, pokud se stanou neschopnými nebo kognitivními poruchami.

11. Pacienti musí být schopni užívat pirfenidon ústy. Kapsle lze otevřít a obsah smíchat s jídlem pro snadnější konzumaci u malých dětí.

12. Pacienti (jak muži, tak ženy) musí být ochotni praktikovat antikoncepci (včetně abstinence) během léčby a dva měsíce po léčbě, pokud jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět. Pro účely protokolu budou všichni pacienti starší 9 let nebo ti, kteří vykazují pubertální vývoj, považováni za pacienty v plodném věku.

13. Schopnost podstoupit zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a žádná kontraindikace vyšetření MRI podle uvedeného protokolu MRI.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny, protože toxické účinky a farmakologie pirfenidonu na plod a novorozence nejsou známy.
2. Klinicky významné nesouvisející systémové onemocnění (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), které by podle úsudku hlavního nebo přidruženého zkoušejícího ohrozilo pacientovu schopnost tolerovat pirfenidon nebo by pravděpodobně narušilo postupy nebo výsledky studie .
3. Vyšetřovací agent za posledních 30 dní.
4. Probíhající radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie zaměřená na nádor, imunoterapie nebo biologická léčba (například interferon).
5. Neschopnost vrátit se na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity a odpovědi na terapii.
6. Předchozí léčba pirfenidonem.
7. Důkaz o optickém gliomu, maligním gliomu, maligním nádoru pochvy periferního nervu nebo jiné rakovině vyžadující léčbu chemoterapií nebo radiační terapií