Pirfenidon u dzieci i młodych dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu I i postępującym nerwiakowłókniakiem splotowatym

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Wiek: co najmniej 3 lata i mniej niż 21 lat. Wymagana powierzchnia ciała (BSA): większa lub równa 0,31 m^2.
  2. Diagnoza: Pacjenci z NF1 i postępującymi nerwiakowłókniakami splotowatymi, które mogą powodować znaczną chorobowość, takie jak (między innymi) zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą upośledzać drogi oddechowe lub duże naczynia, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego, które mogą powodować ucisk nerwów i utrata funkcji, uszkodzenia, które mogą spowodować poważne deformacje (np. zmiany oczodołu) lub znaczące problemy kosmetyczne, uszkodzenia kończyn powodujące przerost lub utratę funkcji oraz bolesne zmiany. Histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą degenerację nerwiakowłókniaka splotowatego. Oprócz nerwiakowłókniaka splotowatego wszyscy badani muszą spełniać co najmniej jedno inne kryterium diagnostyczne dla NF1 wymienione poniżej (konferencja konsensusu National Institutes of Health (NIH)):
  1. Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
  2. Piegi w pachach lub pachwinach
  3. glejaka nerwu wzrokowego
  4. Dwa lub więcej guzków Lischa
  5. Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
  6. Krewny pierwszego stopnia z NF1

W tym badaniu nerwiakowłókniak splotowaty jest definiowany jako nerwiakowłókniak, który rozrósł się wzdłuż nerwu i może obejmować wiele pęczków i gałęzi. Nerwiakowłókniak splotowaty kręgosłupa obejmuje dwa lub więcej poziomów z połączeniem między poziomami lub rozciąga się poprzecznie wzdłuż nerwu.

3. Mierzalna choroba: Pacjenci muszą mieć mierzalne nerwiakowłókniaki splotowate. Dla celów tego badania mierzalna zmiana zostanie zdefiniowana jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze. Muszą istnieć dowody nawracającej lub postępującej choroby, udokumentowane wzrostem rozmiaru lub obecnością nowych nerwiakowłókniaków splotowatych w MRI. Postęp w momencie rozpoczęcia badania definiuje się jako:

A. Mierzalny wzrost nerwiakowłókniaka splotowatego (większy lub równy 20% wzrost objętości lub większy lub równy 13% wzrost iloczynu dwóch najdłuższych prostopadłych średnic lub większy lub równy 6 % wzrostu najdłuższej średnicy) w ciągu ostatnich dwóch kolejnych skanów (rezonans magnetyczny (MRI) lub tomografia komputerowa (CT) lub w okresie około jednego roku przed oceną w tym badaniu.

B. Pacjenci, którzy przeszli operację z powodu postępującego nerwiakowłókniaka splotowatego, będą kwalifikować się do udziału w badaniu po operacji, pod warunkiem, że nerwiakowłókniak splotowaty nie został całkowicie usunięty i można go zmierzyć.

4. Wcześniejsza terapia: Pacjenci z NFI kwalifikują się w momencie nawrotu lub progresji nieoperacyjnego nerwiakowłókniaka splotowatego. Pacjenci będą kwalifikować się tylko wtedy, gdy całkowita resekcja guza nie jest możliwa lub jeśli pacjent z opcją chirurgiczną odmówi operacji.

Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i postępującymi nerwiakowłókniakami splotowatymi, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej.

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie nerwiakowłókniaka splotowatego, musieli wyleczyć się z toksycznych skutków całej wcześniejszej terapii przed włączeniem do tego badania. Do oceny toksyczności zostanie wykorzystany program oceny terapii przeciwnowotworowej Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) w wersji 3.0. Kopię CTCAE w wersji 3.0 można pobrać ze strony głównej CTEP (http://ctep.cancer.gov). Odzysk definiuje się jako stopień toksyczności niższy niż 2, chyba że określono inaczej w kryteriach włączenia i wyłączenia.

Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę radioterapii co najmniej sześć tygodni przed włączeniem do badania, a ostatnią dawkę chemioterapii co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy otrzymywali G-CSF po poprzednim cyklu chemioterapii, muszą być odstawieni od G-CSF przez co najmniej tydzień przed włączeniem do tego badania.

5. Stan sprawności: Stan sprawności: Oczekiwana długość życia pacjentów powinna wynosić co najmniej 12 miesięcy. Pacjenci w wieku powyżej 10 lat muszą mieć poziom sprawności Karnofsky'ego większy lub równy 50, a dzieci w wieku poniżej 10 lat muszą mieć poziom sprawności Lansky'ego większy lub równy 50. Pacjenci poruszający się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu powinni być traktowani jako poruszający się, gdy znajdują się na wózku inwalidzkim.

6. Czynność hematologiczna: Pacjenci muszą mieć bezwzględną liczbę granulocytów większą lub równą 1500/ul, hemoglobinę większą lub równą 9,0 gm/dl oraz liczbę płytek krwi większą lub równą 150 000/mikrolitr w momencie włączenia do badania (wszystkie niezależny od transfuzji).

7. Czynność wątroby: Poziom bilirubiny u pacjentów musi mieścić się w granicach normy, a aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy musi być mniejsza lub równa 2x górnej granicy normy. Pacjenci z zespołem Gilberta są wykluczeni z wymogu prawidłowego stężenia bilirubiny. (Zespół Gilberta występuje u 3-10% ogólnej populacji i charakteryzuje się łagodną, ​​przewlekłą niezwiązaną hiperbilirubinemią przy braku choroby wątroby lub jawnej hemolizy).

8. Czynność nerek: pacjenci muszą mieć prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy dostosowane do wieku (patrz tabela poniżej) LUB klirens kreatyniny większy lub równy 70 ml/min/1,73 m^2.

Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy

(lata) (mg/dl)

mniejszy lub równy 5 0,8

5 mniej niż wiek mniejszy lub równy 10 1,0

10 mniej niż wiek mniejszy lub równy 15 1.2

powyżej 15 1,5

9. Świadoma zgoda: Wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie prawni (jeśli pacjenci mają mniej niż 18 lat) muszą podpisać zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) dokument świadomej zgody (protokół badania przesiewowego) przed rozpoczęciem badań w celu określenia kwalifikacji pacjenta. Po potwierdzeniu kwalifikacji pacjenta wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie prawni muszą podpisać świadomą zgodę określoną w protokole, aby udokumentować, że rozumieją charakter badania i ryzyko związane z tym badaniem, zanim zostaną przeprowadzone jakiekolwiek badania związane z protokołem (inne niż badania, które przeprowadzono w celu określenia uprawnienia). W stosownych przypadkach we wszystkich dyskusjach zostaną uwzględnieni pacjenci pediatryczni. Opracowano odpowiednie dla wieku formularze zgody dla dzieci w wieku od 7 do 12 lat oraz dzieci w wieku od 13 do 17 lat, które w stosownych przypadkach będą podpisywane przez pacjentów pediatrycznych w celu uzyskania pisemnej zgody.

10. Trwałe pełnomocnictwo (DPA): Wszystkim pacjentom w wieku co najmniej 18 lat zostanie zaoferowana możliwość przydzielenia DPA, aby inna osoba mogła podejmować decyzje dotyczące ich opieki medycznej, jeśli staną się ubezwłasnowolnieni lub upośledzeni poznawczo.

11. Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania pirfenidonu doustnie. Kapsułki można otwierać i mieszać ich zawartość z pokarmem w celu łatwiejszego spożycia przez małe dzieci.

12. Pacjenci (mężczyźni i kobiety) muszą być chętni do stosowania antykoncepcji (w tym abstynencji) w trakcie leczenia i przez dwa miesiące po jego zakończeniu, jeśli są w wieku rozrodczym. Dla celów protokołu wszyscy pacjenci w wieku powyżej 9 lat lub ci, którzy wykazują rozwój pokwitania, zostaną uznani za pacjentów w wieku rozrodczym.

13. Możliwość poddania się rezonansowi magnetycznemu (MRI) i brak przeciwwskazań do wykonania badania MRI zgodnie z przedstawionym protokołem MRI.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Wyklucza się kobiety w ciąży lub karmiące piersią, ponieważ toksyczne działanie i farmakologia pirfenidonu u płodu i noworodka są nieznane.
2. Klinicznie istotna niepowiązana choroba ogólnoustrojowa (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w ocenie głównego lub współpracownika badacza może naruszyć zdolność pacjenta do tolerowania pirfenidonu lub może zakłócić procedury badania lub wyniki .
3. Agent śledczy w ciągu ostatnich 30 dni.
4. Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia ukierunkowana na guza, immunoterapia lub terapia biologiczna (np. interferonem).
5. Niemożność powrotu na wizyty kontrolne lub uzyskania badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności i odpowiedzi na terapię.
6. Wcześniejsze leczenie pirfenidonem.
7. Dowody na glejaka nerwu wzrokowego, glejaka złośliwego, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu wymagającego leczenia chemioterapią lub radioterapią