Pirfénidone chez les enfants et les jeunes adultes atteints de neurofibromatose de type I et de neurofibromes plexiformes progressifs

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Âge : supérieur ou égal à 3 ans et inférieur ou égal à 21 ans. Surface corporelle requise (BSA) : supérieure ou égale à 0,31 m^2.
  2. Diagnostic : Patients atteints de NF1 et de neurofibromes plexiformes progressifs pouvant entraîner une morbidité importante, tels que (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou pouvant compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions du plexus brachial ou lombaire pouvant entraîner une compression des nerfs et perte de fonction, lésions pouvant entraîner une déformation majeure (p. La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiographiques cohérents, mais doit être envisagée si une dégénérescence maligne d'un neurofibrome plexiforme est cliniquement suspectée. En plus du ou des neurofibromes plexiformes, tous les sujets de l'étude doivent avoir au moins un autre critère de diagnostic de la NF1 répertorié ci-dessous (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference) :
  1. Six taches café au lait ou plus (supérieure ou égale à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieure ou égale à 1,5 cm chez les sujets postpubères)
  2. Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
  3. Gliome optique
  4. Deux ou plusieurs nodules de Lisch
  5. Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
  6. Un parent au premier degré atteint de NF1

Dans cette étude, un neurofibrome plexiforme est défini comme un neurofibrome qui s'est développé le long d'un nerf et peut impliquer plusieurs fascicules et branches. Un neurofibrome plexiforme spinal implique deux niveaux ou plus avec une connexion entre les niveaux ou s'étendant latéralement le long du nerf.

3. Maladie mesurable : les patients doivent avoir un ou des neurofibromes plexiformes mesurables. Pour les besoins de cette étude, une lésion mesurable sera définie comme une lésion d'au moins 3 cm mesurée dans une dimension. Il doit y avoir des preuves d'une maladie récurrente ou progressive, documentée par une augmentation de la taille ou la présence de nouveaux neurofibromes plexiformes à l'IRM. La progression au moment de l'entrée dans l'étude est définie comme suit :

A. Une augmentation mesurable du neurofibrome plexiforme (augmentation supérieure ou égale à 20 % du volume, ou augmentation supérieure ou égale à 13 % du produit des deux diamètres perpendiculaires les plus longs, ou supérieure ou égale à 6 % d'augmentation du diamètre le plus long) au cours des deux derniers examens consécutifs (imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM), ou sur la période d'environ un an avant l'évaluation pour cette étude.

B. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour un neurofibrome plexiforme progressif seront éligibles pour participer à l'étude après la chirurgie, à condition que le neurofibrome plexiforme n'ait pas été complètement réséqué et soit mesurable.

4. Traitement antérieur : les patients atteints de NFI sont éligibles au moment de la récidive ou de la progression d'un neurofibrome plexiforme inopérable. Les patients ne seront éligibles que si une résection complète de la tumeur n'est pas réalisable, ou si un patient avec une option chirurgicale refuse la chirurgie.

Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de neurofibromes plexiformes progressifs, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu de traitement médical préalable.

Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour leur(s) neurofibrome(s) plexiforme(s) doivent avoir récupéré des effets toxiques de tous les traitements antérieurs avant d'entrer dans cette étude. La version 3.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE-3) du Programme d'évaluation des thérapies anticancéreuses sera utilisée pour l'évaluation de la toxicité. Une copie de la version 3.0 du CTCAE peut être téléchargée à partir de la page d'accueil du CTEP (http://ctep.cancer.gov). La récupération est définie comme un degré de toxicité inférieur à 2, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion et d'exclusion.

Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de radiothérapie au moins six semaines avant l'entrée à l'étude et leur dernière dose de chimiothérapie au moins quatre semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients qui ont reçu du G-CSF après le cycle de chimiothérapie précédent doivent être hors G-CSF pendant au moins une semaine avant d'entrer dans cette étude.

5. Statut de performance : Statut de performance : Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 mois. Les patients de plus de 10 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50, et les enfants de moins de ou égal à 10 ans doivent avoir un niveau de performance de Lansky supérieur ou égal à 50. Les patients qui sont en fauteuil roulant à cause de la paralysie doivent être considérés comme ambulatoires lorsqu'ils sont debout dans leur fauteuil roulant.

6. Fonction hématologique : les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes supérieur ou égal à 1 500/uL, une hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dl et un nombre de plaquettes supérieur ou égal à 150 000/microlitre à l'entrée dans l'étude (tous indépendante de la transfusion).

7. Fonction hépatique : Les patients doivent avoir une bilirubine dans les limites normales et une transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 2 fois la limite supérieure de la normale. Les patients atteints du syndrome de Gilbert sont exclus de l'exigence d'une bilirubine normale. (Le syndrome de Gilbert touche 3 à 10 % de la population générale et se caractérise par une légère hyperbilirubinémie chronique non conjuguée en l'absence de maladie hépatique ou d'hémolyse manifeste).

8. Fonction rénale : les patients doivent avoir une créatinine sérique normale ajustée selon l'âge (voir tableau ci-dessous) OU une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 70 mL/min/1,73 m^2.

Âge Créatinine sérique maximale

(années) (mg/dl)

inférieur ou égal à 5 ​​0,8

5 inférieur à âge inférieur ou égal à 10 1,0

10 moins d'âge inférieur ou égal à 15 ans 1,2

supérieur à 15 1,5

9. Consentement éclairé : tous les patients ou leurs tuteurs légaux (si les patients ont moins de 18 ans) doivent signer un document de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) (protocole de dépistage) avant d'effectuer des études afin de déterminer l'admissibilité du patient. Après confirmation de l'éligibilité du patient, tous les patients ou leurs tuteurs légaux doivent signer le consentement éclairé spécifique au protocole pour documenter leur compréhension de la nature expérimentale et des risques de cette étude avant que toute étude liée au protocole ne soit réalisée (autres que les études qui ont été réalisées pour déterminer le patient admissibilité). Le cas échéant, les patients pédiatriques seront inclus dans toutes les discussions. Des formulaires de consentement adaptés à l'âge pour les enfants de 7 à 12 ans et pour les enfants de 13 à 17 ans ont été élaborés et seront signés par les patients pédiatriques, le cas échéant, afin d'obtenir un consentement écrit.

10. Procuration durable (DPA) : tous les patients âgés de plus de 18 ans se verront offrir la possibilité d'attribuer une DPA afin qu'une autre personne puisse prendre des décisions concernant leurs soins médicaux s'ils deviennent incapables ou atteints de troubles cognitifs.

11. Les patients doivent pouvoir prendre de la pirfénidone par voie orale. Les gélules peuvent être ouvertes et le contenu mélangé avec de la nourriture pour une consommation plus facile chez les jeunes enfants.

12. Les patients (hommes et femmes) doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances (y compris l'abstinence) pendant et pendant deux mois après le traitement, s'ils sont en âge de procréer. Aux fins du protocole, tous les patients âgés de plus de 9 ans ou ceux présentant un développement pubertaire seront considérés en âge de procréer.

13. Capacité à subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) et aucune contre-indication aux examens IRM selon le protocole IRM décrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues, car les effets toxiques et la pharmacologie de la pirfénidone chez le fœtus et le nouveau-né sont inconnus.
2. Maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre important), qui, de l'avis du chercheur principal ou associé, compromettrait la capacité du patient à tolérer la pirfénidone ou est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude .
3. Un agent d'investigation au cours des 30 derniers jours.
4. Radiothérapie en cours, chimiothérapie, hormonothérapie dirigée contre la tumeur, immunothérapie ou thérapie biologique (par exemple interféron).
5. Incapacité de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité et la réponse au traitement.
6. Traitement antérieur par pirfénidone.
7. Preuve d'un gliome optique, d'un gliome malin, d'une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'un autre cancer nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie