Pirfenidona en niños y adultos jóvenes con neurofibromatosis tipo I y neurofibromas plexiformes progresivos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Edad: mayor o igual a 3 años y menor o igual a 21 años. Área de superficie corporal requerida (BSA): mayor o igual a 0,31 m ^ 2.
  2. Diagnóstico: Pacientes con NF1 y neurofibromas plexiformes progresivos que tienen el potencial de causar una morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que podrían causar compresión nerviosa y pérdida de función, lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias) o problemas estéticos significativos, lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de función y lesiones dolorosas. La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de un neurofibroma plexiforme. Además de los neurofibromas plexiformes, todos los sujetos del estudio deben tener al menos otro criterio de diagnóstico para NF1 que se detalla a continuación (Conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)):
  1. Seis o más manchas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos pospuberales)
  2. Pecas en la axila o la ingle
  3. Glioma óptico
  4. Dos o más nódulos de Lisch
  5. Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
  6. Un familiar de primer grado con NF1

En este estudio, un neurofibroma plexiforme se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Un neurofibroma plexiforme espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o se extiende lateralmente a lo largo del nervio.

3. Enfermedad medible: los pacientes deben tener neurofibroma(s) plexiforme(s) medible(s). A los efectos de este estudio, una lesión medible se definirá como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión. Debe haber evidencia de enfermedad recurrente o progresiva documentada por un aumento de tamaño o la presencia de nuevos neurofibromas plexiformes en la resonancia magnética. La progresión en el momento del ingreso al estudio se define como:

A. Un aumento medible del neurofibroma plexiforme (mayor que o igual al 20 % de aumento en el volumen, o mayor que o igual al 13 % de aumento en el producto de los dos diámetros perpendiculares más largos, o mayor que o igual a 6 % de aumento en el diámetro más largo) durante las dos últimas exploraciones consecutivas (imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC), o durante el período de tiempo de aproximadamente un año antes de la evaluación para este estudio.

B. Los pacientes que se sometieron a cirugía por un neurofibroma plexiforme progresivo serán elegibles para participar en el estudio después de la cirugía, siempre que el neurofibroma plexiforme se haya resecado de forma incompleta y sea medible.

4. Terapia previa: Los pacientes con NFI son elegibles en el momento de la recurrencia o progresión de un neurofibroma plexiforme inoperable. Los pacientes solo serán elegibles si la resección completa del tumor no es factible, o si un paciente con una opción quirúrgica rechaza la cirugía.

Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y neurofibromas plexiformes progresivos, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo.

Los pacientes que recibieron tratamiento médico previo para su(s) neurofibroma(s) plexiforme(s) deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de toda la terapia previa antes de ingresar a este estudio. Para la evaluación de la toxicidad se utilizará la versión 3.0 de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTCAE-3). Se puede descargar una copia de la versión 3.0 de CTCAE desde la página de inicio de CTEP (http://ctep.cancer.gov). La recuperación se define como un grado de toxicidad inferior a 2, a menos que se especifique lo contrario en los Criterios de inclusión y exclusión.

Los pacientes deben haber recibido su última dosis de radioterapia al menos seis semanas antes del ingreso al estudio y su última dosis de quimioterapia al menos cuatro semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes que recibieron G-CSF después del ciclo anterior de quimioterapia deben estar sin G-CSF durante al menos una semana antes de ingresar a este estudio.

5. Estado funcional: Estado funcional: los pacientes deben tener una expectativa de vida de al menos 12 meses. Los pacientes mayores de 10 años deben tener un nivel de rendimiento de Karnofsky mayor o igual a 50, y los niños menores de 10 años deben tener un nivel de rendimiento de Lansky mayor o igual a 50. Los pacientes que están en silla de ruedas debido a parálisis deben considerarse ambulatorios cuando están sentados en su silla de ruedas.

6. Función hematológica: los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos mayor o igual a 1500/uL, una hemoglobina mayor o igual a 9,0 g/dl y un recuento de plaquetas mayor o igual a 150 000/microlitro al ingresar al estudio (todas transfusión independiente).

7. Función hepática: los pacientes deben tener una bilirrubina dentro de los límites normales y una transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2 veces el límite superior normal. Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal. (El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta).

8. Función renal: los pacientes deben tener una creatinina sérica normal ajustada por edad (consulte la tabla a continuación) O una depuración de creatinina mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m ^ 2.

Edad Máxima Creatinina Sérica

(años) (mg/dl)

menor o igual a 5 0.8

5 menos de edad menor o igual a 10 1.0

10 menos de edad menor o igual a 15 1,2

mayor que 15 1.5

9. Consentimiento informado: todos los pacientes o sus tutores legales (si los pacientes tienen menos de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) (protocolo de detección) antes de realizar estudios para determinar la elegibilidad del paciente. Después de confirmar la elegibilidad del paciente, todos los pacientes o sus tutores legales deben firmar el consentimiento informado específico del protocolo para documentar su comprensión de la naturaleza de investigación y los riesgos de este estudio antes de realizar cualquier estudio relacionado con el protocolo (aparte de los estudios que se realizaron para determinar elegibilidad). Cuando sea apropiado, los pacientes pediátricos serán incluidos en todas las discusiones. Se han desarrollado formularios de asentimiento apropiados para la edad de los niños de 7 a 12 años y de 13 a 17 años y serán firmados por los pacientes pediátricos, cuando corresponda, para obtener el asentimiento por escrito.

10. Poder notarial duradero (DPA): A todos los pacientes mayores de 18 años se les ofrecerá la oportunidad de asignar DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica si queda incapacitado o tiene problemas cognitivos.

11. Los pacientes deben poder tomar pirfenidona por vía oral. Las cápsulas se pueden abrir y mezclar el contenido con alimentos para facilitar el consumo en niños pequeños.

12. Los pacientes (tanto hombres como mujeres) deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad (incluida la abstinencia) durante y dos meses después del tratamiento, si están en edad de procrear. Para efectos del protocolo, se considerarán en edad fértil todos los pacientes mayores de 9 años o que muestren desarrollo puberal.

13. Capacidad para someterse a imágenes por resonancia magnética (MRI) y sin contraindicaciones para los exámenes de MRI siguiendo el protocolo de MRI descrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Se excluyen las mujeres embarazadas o lactantes, porque se desconocen los efectos tóxicos y la farmacología de la pirfenidona en el feto y el recién nacido.
2. Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que a juicio del investigador principal o asociado comprometería la capacidad del paciente para tolerar la pirfenidona o es probable que interfiera con los procedimientos o resultados del estudio .
3. Un agente de investigación en los últimos 30 días.
4. Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor, inmunoterapia o terapia biológica (por ejemplo, interferón).
5. Incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad y la respuesta a la terapia.
6. Tratamiento previo con pirfenidona.
7. Evidencia de un glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia