Pirfenidon bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Neurofibromatose Typ I und progressiven plexiformen Neurofibromen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Alter: größer oder gleich 3 Jahre und kleiner oder gleich 21 Jahre. Erforderliche Körperoberfläche (BSA): größer oder gleich 0,31 m^2.
  2. Diagnose: Patienten mit NF1 und progressiven plexiformen Neurofibromen, die das Potenzial haben, eine erhebliche Morbidität zu verursachen, wie z Funktionsverlust, Läsionen, die zu größeren Deformitäten (z. B. Augenhöhlenläsionen) oder erheblichen kosmetischen Problemen führen können, Läsionen der Extremität, die eine Gliedmaßenhypertrophie oder Funktionsverlust verursachen, und schmerzhafte Läsionen. Eine histologische Bestätigung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen und röntgenologischen Befunden nicht erforderlich, sollte jedoch in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Verdacht auf eine maligne Entartung eines plexiformen Neurofibroms besteht. Zusätzlich zu plexiformen Neurofibromen müssen alle Studienteilnehmer mindestens ein weiteres unten aufgeführtes diagnostisches Kriterium für NF1 aufweisen (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference):
  1. Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (größer als oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer als oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
  2. Sommersprossen in der Achselhöhle oder Leiste
  3. Optisches Gliom
  4. Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
  5. Eine ausgeprägte knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der Kortikalis des langen Knochens)
  6. Ein Verwandter ersten Grades mit NF1

In dieser Studie wird ein plexiformes Neurofibrom als ein Neurofibrom definiert, das entlang der Länge eines Nervs gewachsen ist und mehrere Faszikel und Äste umfassen kann. Ein spinales plexiformes Neurofibrom umfasst zwei oder mehr Ebenen mit Verbindung zwischen den Ebenen oder erstreckt sich seitlich entlang des Nervs.

3. Messbare Erkrankung: Die Patienten müssen messbare plexiforme Neurofibrome aufweisen. Für die Zwecke dieser Studie wird eine messbare Läsion als eine Läsion von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension, definiert. Es müssen Hinweise auf eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung vorliegen, die durch eine Größenzunahme oder das Vorhandensein neuer plexiformer Neurofibrome im MRT dokumentiert sind. Progression zum Zeitpunkt des Studieneintritts ist definiert als:

A. Eine messbare Zunahme des plexiformen Neurofibroms (mehr als oder gleich 20 % Volumenzunahme oder eine größer als oder gleich 13 % Zunahme des Produkts der beiden längsten senkrechten Durchmesser oder größer als oder gleich 6 % Zunahme des längsten Durchmessers) über die letzten beiden aufeinanderfolgenden Scans (Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) oder über den Zeitraum von etwa einem Jahr vor der Auswertung für diese Studie.

B. Patienten, die wegen eines progressiven plexiformen Neurofibroms operiert wurden, können nach der Operation an der Studie teilnehmen, sofern das plexiforme Neurofibrom unvollständig reseziert wurde und messbar ist.

4. Vortherapie: Patienten mit NFI kommen zum Zeitpunkt des Wiederauftretens oder Fortschreitens eines inoperablen plexiformen Neurofibroms infrage. Patienten kommen nur in Frage, wenn eine vollständige Tumorresektion nicht möglich ist oder wenn ein Patient mit einer chirurgischen Option eine Operation ablehnt.

Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und progressiven plexiformen Neurofibromen gibt, können Patienten in dieser Studie ohne vorherige medizinische Therapie behandelt werden.

Patienten, die eine vorherige medizinische Behandlung für ihre plexiformen Neurofibrome erhalten haben, müssen sich von den toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen. Die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE-3) Version 3.0 des Cancer Therapy Evaluation Program wird für die Toxizitätsbewertung verwendet. Eine Kopie der CTCAE-Version 3.0 kann von der CTEP-Homepage (http://ctep.cancer.gov) heruntergeladen werden. Die Wiederfindung ist definiert als ein Toxizitätsgrad von weniger als 2, sofern in den Ein- und Ausschlusskriterien nicht anders angegeben.

Die Patienten müssen ihre letzte Strahlentherapiedosis mindestens sechs Wochen vor Studieneintritt und ihre letzte Chemotherapiedosis mindestens vier Wochen vor Studieneintritt erhalten haben. Patienten, die G-CSF nach dem vorherigen Chemotherapiezyklus erhalten haben, müssen vor Aufnahme in diese Studie mindestens eine Woche lang G-CSF abgesetzt haben.

5. Leistungsstatus: Leistungsstatus: Patienten sollten eine Lebenserwartung von mindestens 12 Monaten haben. Patienten, die älter als 10 Jahre sind, müssen ein Karnofsky-Leistungsniveau von mindestens 50 haben, und Kinder unter oder gleich 10 Jahren müssen ein Lansky-Leistungsniveau von mindestens 50 haben. Patienten, die aufgrund einer Lähmung an den Rollstuhl gebunden sind, sollten als gehfähig angesehen werden, wenn sie in ihrem Rollstuhl sitzen.

6. Hämatologische Funktion: Die Patienten müssen bei Studieneintritt eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500/μl, einen Hämoglobinwert von mindestens 9,0 g/dl und eine Thrombozytenzahl von mindestens 150.000/Mikroliter aufweisen (alle transfusionsunabhängig).

7. Leberfunktion: Die Patienten müssen ein Bilirubin innerhalb normaler Grenzen und eine Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) von weniger als oder gleich dem 2-fachen der oberen Normgrenze haben. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen. (Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3–10 % der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offenkundige Hämolyse).

8. Nierenfunktion: Die Patienten müssen ein altersangepasstes normales Serumkreatinin (siehe Tabelle unten) ODER eine Kreatinin-Clearance von mindestens 70 ml/min/1,73 aufweisen m^2.

Altersmaximum Serumkreatinin

(Jahre) (mg/dl)

kleiner oder gleich 5 0,8

5 weniger als Alter kleiner oder gleich 10 1,0

10 unter Alter unter oder gleich 15 1.2

größer als 15 1,5

9. Einverständniserklärung: Alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten (wenn die Patienten jünger als 18 Jahre alt sind) müssen vor der Durchführung von Studien zur Feststellung der Patienteneignung ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Dokument der Einverständniserklärung (Screening-Protokoll) unterzeichnen. Nach Bestätigung der Eignung des Patienten müssen alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten die protokollspezifische Einverständniserklärung unterzeichnen, um ihr Verständnis des Forschungscharakters und der Risiken dieser Studie zu dokumentieren, bevor irgendwelche protokollbezogenen Studien durchgeführt werden (mit Ausnahme der Studien, die durchgeführt wurden, um den Patienten zu bestimmen Berechtigung). Gegebenenfalls werden pädiatrische Patienten in alle Diskussionen einbezogen. Altersgerechte Zustimmungsformulare für Kinder von 7 bis 12 Jahren und für Kinder von 13 bis 17 Jahren wurden entwickelt und werden gegebenenfalls von den pädiatrischen Patienten unterzeichnet, um eine schriftliche Zustimmung zu erhalten.

10. Dauerhafte Vollmacht (DPA): Allen Patienten ab 18 Jahren wird die Möglichkeit geboten, eine Vollmacht zu erteilen, damit eine andere Person Entscheidungen über ihre medizinische Versorgung treffen kann, wenn sie handlungsunfähig oder kognitiv beeinträchtigt werden.

11. Die Patienten müssen in der Lage sein, Pirfenidon oral einzunehmen. Die Kapseln können geöffnet und der Inhalt mit der Nahrung gemischt werden, um den Verzehr bei kleinen Kindern zu erleichtern.

12. Patienten (sowohl Männer als auch Frauen) müssen bereit sein, während und für zwei Monate nach der Behandlung Empfängnisverhütung (einschließlich Abstinenz) zu praktizieren, sofern sie im gebärfähigen Alter sind. Für die Zwecke des Protokolls gelten alle Patienten, die älter als 9 Jahre sind oder die Pubertätsentwicklung zeigen, als gebärfähig.

13. Fähigkeit, sich einer Magnetresonanztomographie (MRT) zu unterziehen, und keine Kontraindikation für MRT-Untersuchungen nach dem beschriebenen MRT-Protokoll.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen, da die toxischen Wirkungen und die Pharmakologie von Pirfenidon beim Fötus und Neugeborenen unbekannt sind.
2. Klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des Haupt- oder assoziierten Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, Pirfenidon zu vertragen, beeinträchtigen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse wahrscheinlich beeinträchtigen würden .
3. Ein Untersuchungsagent innerhalb der letzten 30 Tage.
4. Fortlaufende Strahlentherapie, Chemotherapie, auf den Tumor gerichtete Hormontherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie (z. B. Interferon).
5. Unfähigkeit, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Nachuntersuchungen zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität und des Ansprechens auf die Therapie erforderlich sind.
6. Vorbehandlung mit Pirfenidon.
7. Nachweis eines optischen Glioms, bösartigen Glioms, bösartigen peripheren Nervenscheidentumors oder eines anderen Krebses, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert