Pirfenidone in bambini e giovani adulti con neurofibromatosi di tipo I e neurofibromi plessiformi progressivi

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Età: maggiore o uguale a 3 anni e minore o uguale a 21 anni. Superficie corporea richiesta (BSA): maggiore o uguale a 0,31 m^2.
  2. Diagnosi: pazienti con NF1 e neurofibromi plessiformi progressivi che hanno il potenziale di causare significativa morbilità, come (ma non limitato a) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbero causare compressione del nervo e perdita di funzione, lesioni che potrebbero causare deformità maggiori (ad es. lesioni orbitali) o problemi estetici significativi, lesioni dell'estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita di funzione e lesioni dolorose. La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e radiografici coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente una degenerazione maligna di un neurofibroma plessiforme. Oltre al neurofibroma plessiforme, tutti i soggetti dello studio devono avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference):
  1. Sei o più macchie caffè-latte (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti in età prepuberale o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti postpuberali)
  2. Lentiggini all'ascella o all'inguine
  3. Glioma ottico
  4. Due o più noduli di Lisch
  5. Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
  6. Un parente di primo grado con NF1

In questo studio un neurofibroma plessiforme è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami. Un neurofibroma plessiforme spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo.

3. Malattia misurabile: i pazienti devono avere neurofibromi plessiformi misurabili. Ai fini di questo studio una lesione misurabile sarà definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione. Deve esserci evidenza di malattia ricorrente o progressiva come documentato da un aumento delle dimensioni o dalla presenza di nuovi neurofibromi plessiformi alla risonanza magnetica. La progressione al momento dell'ingresso nello studio è definita come:

A. Un aumento misurabile del neurofibroma plessiforme (maggiore o uguale al 20% di aumento del volume, o maggiore o uguale al 13% di aumento del prodotto dei due diametri perpendicolari più lunghi, o maggiore o uguale a 6 % di aumento del diametro più lungo) nelle ultime due scansioni consecutive (risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC), o nel periodo di tempo di circa un anno prima della valutazione per questo studio.

B. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico per un neurofibroma plessiforme progressivo potranno entrare nello studio dopo l'intervento chirurgico, a condizione che il neurofibroma plessiforme sia stato resecato in modo incompleto e sia misurabile.

4. Terapia precedente: i pazienti con NFI sono idonei al momento della recidiva o della progressione di un neurofibroma plessiforme inoperabile. I pazienti saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è fattibile o se un paziente con un'opzione chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico.

Poiché non esiste una chemioterapia standard efficace per i pazienti con NF1 e neurofibromi plessiformi progressivi, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica.

I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento medico per il loro neurofibroma plessiforme devono essersi ripresi dagli effetti tossici di tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio. Per la valutazione della tossicità verrà utilizzato il Programma di valutazione della terapia del cancro Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE-3) versione 3.0. Una copia del CTCAE versione 3.0 può essere scaricata dalla home page del CTEP (http://ctep.cancer.gov). Il recupero è definito come un grado di tossicità inferiore a 2, se non diversamente specificato nei criteri di inclusione ed esclusione.

I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di radioterapia almeno sei settimane prima dell'ingresso nello studio e l'ultima dose di chemioterapia almeno quattro settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo il precedente ciclo di chemioterapia devono essere fuori G-CSF per almeno una settimana prima di entrare in questo studio.

5. Performance Status: Performance Status: I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 mesi. I pazienti di età superiore a 10 anni devono avere un livello di prestazione Karnofsky maggiore o uguale a 50 e i bambini di età inferiore o uguale a 10 anni devono avere un livello di prestazione Lansky maggiore o uguale a 50. I pazienti che sono costretti sulla sedia a rotelle a causa della paralisi dovrebbero essere considerati deambulanti quando sono in sedia a rotelle.

6. Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti maggiore o uguale a 1.500/uL, un'emoglobina maggiore o uguale a 9,0 gm/dl e una conta piastrinica maggiore o uguale a 150.000/microlitro all'ingresso nello studio (tutti indipendente dalle trasfusioni).

7. Funzionalità epatica: i pazienti devono avere una bilirubina entro i limiti normali e una transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore o pari a 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una normale bilirubina. (La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata).

8. Funzionalità renale: i pazienti devono avere una creatinina sierica normale aggiustata per l'età (vedere tabella sotto) OPPURE una clearance della creatinina maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m^2.

Creatinina sierica massima di età

(anni) (mg/dl)

minore o uguale a 5 0,8

5 meno di età minore o uguale a 10 1.0

10 meno di età inferiore o uguale a 15 1.2

maggiore di 15 1.5

9. Consenso informato: tutti i pazienti o i loro tutori legali (se i pazienti hanno meno di 18 anni) devono firmare un documento di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) (protocollo di screening) prima di eseguire studi per determinare l'idoneità del paziente. Dopo la conferma dell'idoneità del paziente, tutti i pazienti o i loro tutori legali devono firmare il consenso informato specifico del protocollo per documentare la loro comprensione della natura sperimentale e dei rischi di questo studio prima che vengano eseguiti studi correlati al protocollo (diversi dagli studi che sono stati eseguiti per determinare il paziente eleggibilità). Quando appropriato, i pazienti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni. Sono stati sviluppati moduli di assenso adeguati all'età per i bambini dai 7 ai 12 anni e per i bambini dai 13 ai 17 anni che saranno firmati dai pazienti pediatrici, se del caso, al fine di ottenere il consenso scritto.

10. Procura durevole (DPA): a tutti i pazienti di età superiore o uguale a 18 anni verrà offerta l'opportunità di assegnare DPA in modo che un'altra persona possa prendere decisioni sulla loro assistenza medica se diventano incapaci o con problemi cognitivi.

11. I pazienti devono essere in grado di assumere pirfenidone per via orale. Le capsule possono essere aperte e il contenuto mescolato con il cibo per facilitarne il consumo nei bambini piccoli.

12. I pazienti (sia maschi che femmine) devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite (compresa l'astinenza) durante e per due mesi dopo il trattamento, se in età fertile. Ai fini del protocollo, saranno considerati in età fertile tutti i pazienti di età superiore ai 9 anni o quelli che mostrano uno sviluppo puberale.

13. Possibilità di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) e nessuna controindicazione per esami MRI seguendo il protocollo MRI delineato.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Sono escluse le donne in gravidanza o che allattano, poiché gli effetti tossici e la farmacologia del pirfenidone nel feto e nel neonato non sono noti.
2. Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che a giudizio del Principal o dello sperimentatore associato comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare il pirfenidone o potrebbero interferire con le procedure o i risultati dello studio .
3. Un agente investigativo negli ultimi 30 giorni.
4. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore, immunoterapia o terapia biologica (ad esempio interferone).
5. Impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità e la risposta alla terapia.
6. Precedente trattamento con pirfenidone.
7. Evidenza di glioma ottico, glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richiede trattamento con chemioterapia o radioterapia