Hu-Mik-beta1 による T 細胞大顆粒性リンパ球性白血病の治療
T細胞大顆粒リンパ球性白血病におけるIL-2R/IL-15R-ベータサブユニット（CD122）に対するヒト化Mik-ベータ-1モノクローナル抗体の第I相非盲検単回投与試験
この研究では、T 細胞大顆粒性リンパ球性白血病 (T-LGL) 患者におけるヒト化 Mik-beta-1 (Hu-Mik-beta1) 抗体の使用を調べます。 T-LGL 患者では、白血球、赤血球、血小板が減少し、大顆粒リンパ球 (LGL) と呼ばれる異常細胞の数が増加していることがよくあります。 患者は、再発性の感染症、貧血、または異常な出血を起こすことがあります。 Hu-Mik-beta1 は LGL 細胞に付着し、LGL の成長を刺激するインターロイキンと呼ばれる成長因子の作用をブロックします。 これらのインターロイキンを遮断すると、T-LGL 白血病細胞の増殖が止まる可能性があります。 この研究では、白血病細胞の表面を抗体でコーティングするために患者に安全に投与できる Hu-Mik-(SqrRoot) 1 による治療の用量と頻度を決定し、注射後に抗体が血中にどのくらい持続するかを決定し、これらの患者における薬の副作用と考えられる利点を調べます。
T-LGLの18歳以上の患者は、この研究の対象となる可能性があります。 候補者は、病歴と身体検査、病理学研究のレビュー、皮膚生検、関節リウマチの評価（存在する場合）、胸部X線、コンピューター断層撮影（CT）スキャン、および必要に応じてその他の画像検査、骨髄生検、および血液検査と尿検査。
参加者は、静脈から90分間注入することにより、Hu-Mik-beta1の単回投与を受けます。 患者のグループは、抗体の用量を増やして (0.5、1.0、および 1.5 mg/kg) 治療されます。 深刻な薬物副作用を発症した患者は研究から外されます。 治療には3～4日間の入院が必要です。 Hu-Mik-(SqrRoot) 1 治療に加えて、患者は次の検査と処置を受けます。
- 抗体の血中レベルを測定するための Hu-Mik-beta1 の投与後 8 日間の採血。
- 抗体の投与後 22、29、および 43 日目に 1 ～ 2 日、その後 3 か月ごとに合計 9 か月のフォローアップ訪問。
- 研究に入る前の6週間以内に行われなかった場合は骨髄吸引および生検、治療完了後にT-LGLの完全な寛解が達成された場合は生検を繰り返します。 生検では、股関節の一部を麻痺させ、特殊な針を使用して腰骨から骨髄を採取します。
- スクリーニング スキャンで T-LGL 白血病による異常が示された場合は、治療終了後に胸部 X 線や CT スキャンなどの画像検査を行います。
- T-LGL白血病により表在リンパ節が腫大している患者では、治療がリンパ節の白血病に達しているかどうかを確認するためのリンパ節生検。
この研究に参加することで直接的な利益が得られる場合もあれば、そうでない場合もあります。 ただし、結果は将来の患者の治療に役立つ可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- T 細胞大顆粒リンパ球 (T-LGL) 白血病は、顆粒球減少症、貧血および/または血小板減少症を伴う慢性リンパ増殖性疾患です。
- シクロスポリンやメトトレキサートなどの薬剤は T-LGL で活性を示していますが、T-LGL の治療法はほとんど定義されておらず、対症療法的なままです。
- 共通の IL-2R/Il-15R ベータ受容体 (CD122) は T-LGL 細胞で過剰発現しており、IL-15 との相互作用を通じて T-LGL 細胞の成長を刺激する可能性があります。
- Hu-Mik-Beta1 は、IL-2R/IL-15R Beta に結合するヒト化モノクローナル抗体です
- Hu-Mik-Beta1 は増殖を阻害し、T-LGL 細胞に対して細胞傷害活性を発揮する可能性があります。
目的:
- T-LGL 患者に投与した場合の Hu-Mik-Beta1 の用量制限毒性 (DLT) および最大耐量 (MTD) を決定すること。
- 末梢血中の -T-LGL 細胞上の IL-2R/IL-15R ベータ (CD122) を飽和させるために必要な Hu-Mik-ベータ 1 の用量を決定する。
- Hu-Mik-Beta1 の薬物動態と血清ダイアウェイ曲線を決定する。
- CD122発現T-LGL白血病患者におけるHu-MiK-Beta1単回投与後の臨床反応に関する予備情報を提供すること。
資格:
-- T 細胞大顆粒リンパ球白血病 (T-LGL)。
患者は、顆粒球数が 1000/microL 未満、ヘモグロビンが 10 gm/dL 未満、または輸血依存性、血小板が 100,000/microL 未満、または造血成長因子を投与されていない限り、これらの組み合わせである必要があります。
- フローサイトメトリーによるT-LGL細胞数が1000/microL以上(CD3プラス/CD8プラス/通常はCD57プラス)。
- 患者は安定した量の造血成長因子を投与されている可能性があります。
デザイン：
- それぞれ3人の患者のコホートを、0.5、1.0、または1.5mg/kgのHu-Mik-Beta1の単回静脈内投与で治療します。
- 患者は有害事象について6週間観察されます。
- 詳細な薬物動態研究と CD122 受容体飽和の決定が行われます。
- 応答は、血液学的、フローサイトメトリー、分子および臨床的評価を使用して評価されます。
- 第II相試験の設計を支援するために、さらに3人の患者が最高用量またはMTDで発生します。
- フェーズ I に参加している患者は、フェーズ II にも参加する資格があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準
すべての患者は、組織学的または細胞学的に確認された T-LGL 白血病である必要があります。
私。 -血液病理学セクション、NIH臨床センター、または病理学研究所、NCIによって決定されたLGLと一致する形態学的所見を伴う末梢血塗抹標本または骨髄生検/吸引物、および;
ii. フローサイトメトリーで測定した、末梢血または骨髄中の C3+、CD8+、通常は CD57+ 細胞 (T-LGL) の絶対数が 1000/uL 以上。
iii. CD3+/CD8+ 細胞の少なくとも 50% が CD122 (IL-2/15RB plus) も発現している必要があります。
iv。クローン T 細胞受容体 (TcR) の再構成は望ましいことですが、適格性の要件ではありません。 ＴｃＲ再構成は、サザンブロッティングまたはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定され得る。
-患者は、絶対顆粒球数（AGC）が1000 / uL未満、血小板数が100,000 / uL未満、またはヘモグロビンが9.0 gm / dL未満で定義されるT-LGL関連血球減少症*を持っている必要があります、または輸血が必要でした過去 6 か月間で 3 単位以上の赤血球製品、またはこれらの組み合わせ。
*造血成長因子の安定した用量で4週間以上治療を受けている患者で、末梢血球数がこれらの値を超える患者は、研究に適格です。 患者が試験を受けている間、造血増殖因子の安定用量を継続してもよい。
LGLに関連する細菌またはウイルス感染のために、過去12か月間に抗生物質または抗ウイルス薬による治療を2回以上必要とする患者は適格です。
患者は 18 歳以上である必要があります。
-未治療の患者、および以前にシクロスポリンA（CsA）、化学療法、コルチコステロイド、インターフェロン、エリスロポエチン、IL-11、G-CSFまたはGM-CSF、マウスMiK-Beta-1で治療された患者（または脾臓摘出術を受けた患者は研究に適格です.
-シクロスポリンA、化学療法、およびインターフェロンの省略は、試験に参加する前に少なくとも4週間必要です。 市販のエリスロポエチン、G-CSF、GM-CSF、またはIL-11製品の安定した用量（4週間以上）を服用している患者は、研究に適格です。 コルチコステロイドを投与されている患者は除外されません。 コルチコステロイドを投与されている患者は、研究で MiK-B -1 を投与される前に、安定した用量のプレドニゾン (25 mg/日未満) または同等の用量のステロイドを少なくとも 3 週間投与されている必要があります。
-患者は正常な腎機能（血清クレアチニンが1.5 mg / dL以下）および肝機能（ビリルビンが2.0 mg / dL以下、SGOT、SGPTが上限の2.5倍以下）を持っている必要があります正常）。
-患者は、70％以上のカルノフスキーパフォーマンスステータスを持っている必要があります。
患者の平均余命は 2 か月以上である必要があります。
患者はインフォームド コンセント ドキュメントを理解し、署名できる必要があります。
除外基準
患者は、登録時に次のいずれも持っていてはなりません。
LGL白血病による症候性中枢神経系（CNS）の関与。
妊娠中または授乳中の患者は対象外です。 発達中の胎児および乳児に対する Hu-MiK-Beta-1 の影響は不明です。 -出産の可能性のある女性患者は、研究開始から72時間以内に妊娠について検査されます。
-CTCグレード4の顆粒球減少症または貧血の患者。
-血小板数が10,000 / mm（3）以下または自然出血エピソードのために、過去12か月間に血小板輸血を必要とした患者。
ヒト免疫不全ウイルス (HIV) またはヒト T 細胞リンパ球向性ウイルス (HTLV-I/II) の検査で陽性と判定された患者は、この集団では毒性が異なる可能性があるため、不適格です。
Hu-MiK-Beta-1 療法はウイルス複製の増加と関連している可能性があるため、B 型肝炎ウイルス表面抗原 (HbsAg) または C 型肝炎ウイルスに対する抗体が陽性である患者は不適格です。
ヒト抗マウス（HAMA）またはヒト抗ヒト（HAHA）抗体を発症した、または抗体に起因するCTCグレードIII以上の毒性を経験したマウスMiK-Beta-1による以前の治療を受けている患者は不適格です。
以前に投与されたヒト化モノクローナル抗体に関連するグレードIII以上のアレルギー反応の既往歴のある患者は不適格です。
-他の重篤な併存疾患（例えば、6か月以内の急性心筋梗塞、不安定狭心症、NYHAクラスII / IVうっ血性心不全、酸素療法を必要とする呼吸不全、制御されていない高血圧、症候性脳血管疾患または6か月以内の脳卒中、免疫抑制を受けている患者）生存を制限する可能性のある臓器移植など）は対象外です。
前の悪性腫瘍の再発の確率が 5 年で 10% 以下でない限り、5 年以内の他の悪性腫瘍。 -皮膚の扁平上皮癌および基底細胞癌および子宮頸部の上皮内癌（CIN）の根治的治療を受けた患者、または過去に悪性腫瘍の病歴があり、少なくとも5年間無病であった患者も対象となりますこの研究。
-全身の抗感染症治療を必要とする深刻な活動性感染症の患者。
-薬物投与またはプロトコルへの患者のコンプライアンスを妨げる、または治験責任医師の意見では、治験薬を患者に投与する際に追加のリスクをもたらす可能性がある、または患者が治験を完了または与えることを許可しない身体的または心理的状態インフォームドコンセント。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：1
Hu-MiK Beta-1 の 1 回投与
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Hu-MiK-Beta-1 は 90 分かけて静脈内注入されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Hu MIK Beta 1 の DLT と MTD
時間枠：21日
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有害事象は、タイプ、グレード、および頻度別に集計/報告されます。
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21日
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7. doi: 10.1038/256495a0. No abstract available.
- Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G. Replacing the complementarity-determining regions in a human antibody with those from a mouse. Nature. 1986 May 29-Jun 4;321(6069):522-5. doi: 10.1038/321522a0.
- Waldmann TA. Monoclonal antibodies in diagnosis and therapy. Science. 1991 Jun 21;252(5013):1657-62. doi: 10.1126/science.2047874.
- Waldmann TA, Conlon KC, Stewart DM, Worthy TA, Janik JE, Fleisher TA, Albert PS, Figg WD, Spencer SD, Raffeld M, Decker JR, Goldman CK, Bryant BR, Petrus MN, Creekmore SP, Morris JC. Phase 1 trial of IL-15 trans presentation blockade using humanized Mikbeta1 mAb in patients with T-cell large granular lymphocytic leukemia. Blood. 2013 Jan 17;121(3):476-84. doi: 10.1182/blood-2012-08-450585. Epub 2012 Dec 3.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 040089
- 04-C-0089
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
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