成長ホルモン欠損症の治癒した先端巨大症患者における心血管リスクに対する成長ホルモン投与の影響

この研究の目的は、先端巨大症の治療後のGH欠乏症の男性と女性の心血管リスクマーカー、心臓自律神経機能、動脈拡張性、体組成、および生活の質に対する生理学的成長ホルモン（GH）補充の影響を評価することです。 この集団は、新たに特定された GH 置換が有益な患者グループを表すと仮定します。

先端巨大症の治療法には経蝶形骨手術と放射線療法があり、どちらも下垂体機能低下症を引き起こす可能性があります。 したがって、治癒した先端巨大症の重要なサブセットは、下垂体ホルモン欠乏症を発症します。 副腎、甲状腺、および性腺ホルモンの補充は日常的に行われていますが、臨床医はこのサブグループの GH を補充しません。これは、重度の GH 欠乏症の被験者であっても、この集団での利益を証明する無作為化研究がないためです。 GH 補充の有益な効果に関する証拠の蓄積により、この治療法は、伝統的に GH が差し控えられてきたこの先端巨大症サブグループを除いて、GH 欠乏症 (GHD) のすべての被験者の標準治療になりつつあります。 GHD 症候群は心血管リスクの増加によって現れますが、これは GH 療法で回復する可能性があります。 心血管疾患は先端巨大症患者の主な死因です。 先端巨大症の治癒は GH 過剰に起因する死亡率の低下と関連していますが、GHD は、他の下垂体腫瘍患者と同様に、このグループの患者における心血管罹患率および死亡率の要因となる可能性があります。 したがって、下垂体機能低下症を伴う治癒した先端巨大症が GHD 症候群によってどのように影響を受けるかを判断することが重要であり、この特定の集団が GH 療法にどのように反応するかを研究することが不可欠です。 これらの患者は通常、大きなマクロアデノーマを持ち、手術と放射線療法で治療されるため、下垂体機能低下症の長期的な管理が重要です。 すべての内分泌障害と同様に、治療の目標は正常なホルモン補充であり、患者をホルモン過剰の状態から永久的なホルモン欠乏の状態にすることではありません.

先端巨大症における心血管状態

先端巨大症は、一般集団と比較して死亡率が 2 ～ 3 倍増加します。 GH 過剰は、心臓および心血管系に複数の影響を与えることが認識されています。 GH 過剰は、高血圧、インスリン抵抗性/2 型糖尿病、および脂質異常症を含む心血管危険因子の有病率を増加させることにより、間接的に心血管の健康に影響を与えます。 さらに、内皮機能障害は、正常な対照よりも先端巨大症でより一般的です。 交感神経を介した血管収縮反応の亢進を伴う内皮依存性血管拡張障害が、先端巨大症患者で最近報告されています。 血流媒介性拡張は、治癒した先端巨大症で改善することが示されていますが、正常に戻ることは示されていません. 増加した頸動脈内膜 - 中厚 (IMT) の有病率に関するレポートは矛盾しています。 アクティブな先端巨大症における IMT の増加を記録している研究もあれば、そうでない研究もあります。

高血圧、糖尿病、脂質異常症とは無関係の特定の先端巨大症関連心筋症が広く報告されています。 身体活動後の駆出率の障害は、最大 73% の患者で観察され、一部の患者では運動不耐症につながる可能性があります。

形態学的および機能的な心臓の変化は、GH/IGF-I レベルを正常化することで逆転します。 心室肥大は退縮することが示されていますが、正常な心室質量を回復する患者の割合は不明です。 いくつかの心エコー研究は、疾患活動性を制御することで拡張期充満が改善されることを示していますが、駆出率と運動耐容能への影響はさまざまです。 先端巨大症における心血管疾患の可逆性に関するデータは、先端巨大症の治癒の定義が進化していること、多くの場合、研究期間が短いこと、病気の活動期間がさまざまであること、性別および生殖腺の状態の違い、心臓に対するソマトスタチン類似体の可能性のある明確な影響により、不均一です。そして船。 不整脈はまた、コントロールよりも先端巨大症でより一般的です。 いくつかの研究では、永久的な心筋の瘢痕が発生する可能性があることが示されています.

私たちが提案した研究では、以前のGH過剰の集団後遺症がGH欠乏症の症状と共存する可能性があります.

GHDにおける心血管状態

GHD の成人における心血管疾患の罹患率と死亡率は、多くのレトロスペクティブ研究で増加していることが示されています。 動脈IMTの増加、アテローム硬化性プラークの有病率の増加、および内皮機能障害が、小児期および成人期の発症形態の両方でGH欠損成人で報告されています。

GHD 症候群は、中心性肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、異常リポタンパク血症、血漿線維素溶解活性の低下など、心血管リスクの増加に関連する一連の要因によって特徴付けられます。 GH の投与は、これらの要因の多くに有益な効果をもたらしますが、どのメカニズムがアテローム性動脈硬化のプロセスに対する GH の作用に関与しているかは不明です。

アテローム性動脈硬化マーカーの変化に加えて、心機能と構造の異常がGHD患者で報告されており、心血管死亡率の増加に寄与している可能性があります。 GHD は心臓の自律神経機能障害とも関連しており、心血管死亡率の原因となる可能性があり、GH 補充療法で改善します。 先端巨大症の患者に関して特に重要なのは、12 か月の GH 置換により、GHD の若年成人の左心室質量と心機能が改善されることが示されていることです。 したがって、先端巨大症の病歴があり、現在GHが欠乏している下垂体機能低下症の患者は、生理学的GH補充の恩恵を受ける特に良い候補となる可能性があります.

脂肪組織には、脂肪分解活性を持つGHの受容体があります。 ウエストとヒップの比率で評価される中心脂肪の減少は、いくつかの研究で報告されていますが、他の研究では報告されていません. 腹部脂肪の増加の結果には、心血管疾患、2 型糖尿病、脳血管疾患のリスクの増加が含まれます。 長期のGH治療は、内臓脂肪を含む全体の体脂肪を減少させます。 除脂肪体重と筋肉機能は、GHD の成人の GH 療法で改善されます。 GHD の成人または高齢者に GH を投与すると、除脂肪体重が増加し、脂肪組織量が減少します。 GH の投与は急激にインスリン抵抗性を引き起こしますが、長期的な治療は体組成への影響​​を通じてグルコース感受性を回復させる可能性があります。

GH 治療はリポタンパク質 (a) (Lp (a)) レベルを増加させますが、他のリポタンパク質に対するその効果はまだ議論の余地があります。 いくつかの研究では、GH投与による高密度リポタンパク質コレステロール（HDL）の増加の有無にかかわらず、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL）の減少が報告されていますが、他の研究では報告されていません. 矛盾した調査結果に関与する可能性が高い主な要因には、GHDの発症年齢（小児期と成人期）、性別、GHDの重症度、およびGH投与の用量や期間などの方法論的問題に関して研究された患者の不均一性が含まれます。 さらに、多くの研究には対照期間がありません。 GHD では LDL 受容体の肝臓での発現が減少しますが、これは GH 療法によって逆転します。 この現象は、GHDで観察されるトリグリセリドに富む粒子の食後の誇張された増加に関連している可能性があり、これもGHの投与によって正常化されます.

炎症は、アテローム性動脈硬化症の病態生理学において中心的な役割を果たします。 各アテローム性動脈硬化病変は、動脈壁の慢性炎症過程の異なる段階を表し、炎症カスケードに沿った異なるマーカーが心血管リスクを予測することが報告されています。 その中でも、C 反応性タンパク質 (CRP) の高感度検査は、最も検証されている検査の 1 つです。 いくつかの前向き研究は、CRP のレベルと冠動脈イベントの将来のリスクとの間の強い関連性を支持しています。 CRP は、心血管リスクの予測において、総コレステロールおよび HDL コレステロールの測定にかなりの価値をもたらします。

これらの遠位マーカーは、インターロイキン-6 (IL-6) などの炎症誘発性サイトカインの上昇の結果を反映しています。 GH は、重要な免疫調節効果を持つことが知られています。 したがって、アテローム性動脈硬化のプロセスに対するGHの影響は、サイトカイン炎症経路を介して媒介される可能性があるという仮説を立てました。 我々 は最近、GHD の男性の心血管リスク マーカーにおける生理的 GH 置換の効果を調査しました。 この研究では、血清脂質レベルに有意な変化がないにもかかわらず、対照と比較してGH治療を受けた男性でCRPおよびIL-6レベルが低下したことがわかりました. その他の新たな炎症マーカーには、細胞間接着分子-1 (ICAM-1)、P-セレクチン、および CD40 リガンド (CD40L) が含まれます。これらは、血小板の活性化を反映すると考えられており、アテローム性プラークの不安定化を促進する可能性があります。 最近、ミエロペルオキシダーゼは、心筋梗塞の初期リスクと、その後 6 か月以内の重大な心臓有害事象のリスクを予測することが示されました。 そして最近、胎盤増殖因子 (PlGF) が、急性冠症候群患者の有害転帰の独立したマーカーであることが判明しました。 これらのマーカーに対する GH-IGF-I 軸の影響は不明です。

また、最近、下垂体機能低下症の女性の炎症マーカーのレベルを健康な対照と比較して調査しました。 下垂体機能低下症の女性では、IL-6 と CRP のレベルが上昇していることがわかりました。これは、慢性炎症がこの集団のアテローム性動脈硬化症の病因に関与している可能性があることを示唆しています。 炎症マーカーに加えて、フィブリノーゲン、組織型プラスミノーゲン活性化因子 (tPA)、プラスミノーゲン活性化因子-阻害因子 1 (PAI-1) などの血栓形成性心血管リスク マーカーは、血管の健康の代理マーカーであると考えられています。 生理的 GH 置換が先端巨大症の病歴を持つ患者に有益な効果をもたらすかどうかを判断し、これらの危険因子に対する GH と生殖腺の状態の影響を定義することが重要です。

生活の質は、GHDの他の原因を持つ女性よりも先端巨大症の治療を受けたGH欠損女性の方が悪いことが示されています. 短期間の GH 補充は、先端巨大症の治癒後の GHD 患者の生活の質スコアの有意ではない改善を引き起こしましたが、より長い GH 治療期間の影響は、この特定のサブグループでは発表されていません。 私たちの研究は、先端巨大症の治癒後の被験者の生活の質（GH欠損対GH十分）、およびGH欠損群におけるGH治療の効果に関するより多くのデータを提供します。

治癒した先端巨大症患者の体組成と心血管リスクマーカーに関するデータはまれです。 先端巨大症の病歴のある GH が十分な被験者と GH が不足している被験者のこれらのエンドポイントを比較した研究はまだ発表されていません。 私たちの仮説は、GH が十分な被験者は、GH が不足している被験者よりも好ましいプロファイルを持っているというものです。 いくつかの研究では、活動的な先端巨大症の被験者と比較して、治癒した先端巨大症の被験者の死亡率の正規化が示されています。 しかし、この改善が心血管危険因子の正常化によって媒介されたことは証明されていません。 この患者集団の断面データを収集することは、この質問への回答に貢献する可能性があります。