Virkninger af administration af væksthormon på kardiovaskulær risiko hos helbredte akromegalikere med væksthormonmangel

Formålet med undersøgelsen er at evaluere virkningerne af fysiologisk væksthormon (GH)-erstatning på kardiovaskulære risikomarkører, kardiel autonom funktion, arteriel udspilning, kropssammensætning og livskvalitet hos mænd og kvinder med GH-mangel efter behandling af akromegali. Vi antager, at denne population vil repræsentere en nyligt identificeret gruppe af patienter, for hvem GH-erstatning vil være til gavn.

Behandlingsmodaliteter i akromegali omfatter transsphenoidal kirurgi og strålebehandling, som begge kan resultere i hypopituitarisme. En betydelig undergruppe af helbredte akromegalikere udvikler derfor hypofysehormonmangel. Selvom udskiftning af binyre-, skjoldbruskkirtel- og gonadale hormoner er rutinepraksis, erstatter klinikere ikke GH i denne undergruppe, selv hos personer med dybt GH-mangel, da der ikke er nogen randomiserede undersøgelser, der viser fordele i denne population. Med akkumulering af beviser på de gavnlige virkninger af GH-erstatning er denne terapi ved at blive standardbehandling hos alle personer med GH-mangel (GHD), undtagen i denne akromegali-undergruppe, hvor GH traditionelt er blevet tilbageholdt. GHD-syndromet kommer til udtryk ved en stigning i kardiovaskulær risiko, som er potentielt reversibel med GH-behandling. Hjerte-kar-sygdomme er den hyppigste dødsårsag hos akromegaliere. Selvom helbredelse af akromegali er forbundet med en reduktion i dødelighed, som kan tilskrives GH-overskud, kan GHD være en medvirkende faktor til kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos denne gruppe patienter, som det er hos patienter med andre hypofysetumorer. Det er derfor afgørende at bestemme, hvordan helbredte akromegalier med hypopituitarisme påvirkes af GHD-syndromet, og det er væsentligt at undersøge, hvordan netop denne population reagerer på GH-behandling. Fordi disse patienter typisk har store makroadenomer og behandles med kirurgi og strålebehandling, er langsigtet behandling af hypopituitarisme kritisk. Som med alle endokrine lidelser er målet med behandlingen normal hormonerstatning, ikke at tage patienter fra en tilstand af hormonoverskud til en med permanent hormonmangel.

Kardiovaskulær status ved akromegali

Akromegali er forbundet med en 2-3 gange øget dødelighed sammenlignet med den generelle befolkning. GH-overskud er blevet anerkendt for at have flere virkninger på hjertet og det kardiovaskulære system. Overskud af GH påvirker kardiovaskulær sundhed indirekte ved at øge forekomsten af ​​kardiovaskulære risikofaktorer, herunder hypertension, insulinresistens/type 2-diabetes og dyslipidæmi. Derudover er endoteldysfunktion mere udbredt ved akromegali end hos normale kontroller. Nedsat endotelafhængig vasodilatation med overdrevet sympatisk-medieret vasokonstriktor-respons er for nylig blevet beskrevet hos akromegale patienter. Selvom flow-medieret dilatation har vist sig at forbedre i helbredte acromegalics, har det ikke vist sig at vende tilbage til det normale. Rapporter om forekomsten af ​​øget carotis intima-media thickness (IMT) er modstridende. Nogle undersøgelser har dokumenteret en stigning i IMT i aktiv akromegali, og nogle har ikke.

En specifik akromegali-relateret kardiomyopati - uafhængig af hypertension, diabetes og dyslipidæmi - er blevet omfattende beskrevet. Nedsættelse af ejektionsfraktionen efter fysisk aktivitet observeres hos op til 73 % af patienterne, hvilket kan føre til træningsintolerance hos nogle af dem.

Morfologiske og funktionelle hjerteændringer vendes med normaliserende GH/IGF-I niveauer. Selvom ventrikulær hypertrofi har vist sig at gå tilbage, er det uklart, hvor stor en del af patienterne, der genvinder en normal ventrikulær masse. Adskillige ekkokardiografiske undersøgelser har vist, at med kontrol af sygdomsaktivitet forbedres diastolisk fyldning, men effekten på ejektionsfraktion og træningstolerance er variabel. Data om reversibilitet af kardiovaskulær sygdom i akromegali er heterogene på grund af skiftende definitioner af helbredelse for akromegali, ofte kort varighed af undersøgelser, varierende varighed af sygdomsaktivitet, forskelle i køn og gonadal status samt mulige distinkte virkninger af somatostatinanaloger på hjertet og fartøjer. Rytmier er også mere almindelige ved akromegali end hos kontroller. Nogle undersøgelser har vist, at permanent myokardie ardannelse kan forekomme.

I vores foreslåede undersøgelse kan populationsfølger af tidligere GH-overskud sameksistere med manifestationer af GH-mangel.

Kardiovaskulær status i GHD

Kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos voksne med GHD har vist sig at være øget i en række retrospektive undersøgelser. Øget arteriel IMT, øget forekomst af aterosklerotiske plaques og endothelial dysfunktion er blevet rapporteret hos voksne med GH-mangel både i barndoms- og voksenalder.

GHD-syndromet er karakteriseret ved en klynge af faktorer, der er forbundet med øget kardiovaskulær risiko, såsom central fedt, øget visceralt fedt, insulinresistens, dyslipoproteinæmi og nedsat plasmafibrinolytisk aktivitet. GH-administration har gavnlige virkninger på en række af disse faktorer, men det er ukendt, hvilke mekanismer der er impliceret i GH-virkning på ateroskleroseprocessen.

Ud over ændringer i aterosklerotiske markører er abnormiteter i hjertefunktion og struktur blevet rapporteret blandt patienter med GHD, hvilket muligvis bidrager til den øgede kardiovaskulære dødelighed. GHD er også forbundet med kardiel autonom dysfunktion, der kan bidrage til kardiovaskulær dødelighed og forbedres med GH-erstatningsterapi. Af særlig betydning for patienter med akromegali, er det blevet vist, at 12 måneders GH-erstatning forbedrer venstre ventrikelmasse og hjerteydelse hos unge voksne med GHD. Derfor kan hypofysepatienter med en historie med akromegali, som nu er GH-mangel, være særligt gode kandidater til at drage fordel af fysiologisk GH-erstatning.

Fedtvæv har receptorer for GH, som har lipolytisk aktivitet. Et fald i centralt fedt vurderet ved talje-til-hofte-forhold er blevet rapporteret i nogle undersøgelser, men ikke i andre. Konsekvenser af øget abdominal fedme omfatter øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes og cerebrovaskulær sygdom. Langvarig GH-behandling reducerer det samlede kropsfedt inklusive visceralt fedt. Mager kropsmasse og muskelfunktion forbedres med GH-terapi hos voksne med GHD. GH øger magert kropsmasse og mindsker fedtvævsmassen, når det gives til voksne med GHD eller ældre. Administration af GH forårsager insulinresistens akut, men langtidsbehandling kan genoprette glukosefølsomheden gennem dens virkninger på kropssammensætning.

GH-behandling øger niveauet af lipoprotein (a) (Lp (a)), men dets virkninger på andre lipoproteiner er stadig kontroversielle. Nogle undersøgelser har rapporteret fald i low-density lipoprotein cholesterol (LDL) med eller uden stigninger i high-density lipoprotein cholesterol (HDL) med GH administration, mens andre ikke har. Nøglefaktorer, der sandsynligvis er involveret i de uoverensstemmende resultater, omfatter heterogenitet af patienter, der er undersøgt med hensyn til alder for indtræden af ​​GHD (barndom versus voksen), køn, sværhedsgrad af GHD og metodiske spørgsmål såsom dosis og varighed af GH-administration. Derudover har mange af undersøgelserne ingen kontrolperiode. Der er et fald i den hepatiske ekspression af LDL-receptorer i GHD, som vendes ved GH-terapi. Dette fænomen kunne være forbundet med den overdrevne postprandiale stigning i triglyceridrige partikler observeret i GHD, som også normaliseres ved administration af GH.

Inflammation spiller en central rolle i ateroskleroses patofysiologi. Hver aterosklerotisk læsion repræsenterer et andet stadie af en kronisk inflammatorisk proces i arterievæggen, og forskellige markører langs den inflammatoriske kaskade er blevet rapporteret at forudsige kardiovaskulær risiko. Blandt disse er højfølsomhedstestning for C-reaktivt protein (CRP) en af ​​de bedst validerede. Adskillige prospektive undersøgelser understøtter en stærk sammenhæng mellem niveauer af CRP og fremtidig risiko for koronare hændelser. CRP tilføjer betydelig værdi til total- og HDL-kolesterolmålingen i forudsigelsen af ​​kardiovaskulær risiko.

Disse distale markører afspejler konsekvenserne af forhøjede proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin-6 (IL-6). GH er kendt for at have vigtige immunmodulerende virkninger. Vi antog derfor, at virkningerne af GH på ateroskleroseprocessen kunne medieres gennem den cytokin-inflammatoriske vej. Vi har for nylig undersøgt virkningerne af fysiologisk GH-erstatning i kardiovaskulære risikomarkører hos mænd med GHD. I denne undersøgelse fandt vi, at CRP- og IL-6-niveauer faldt hos GH-behandlede mænd sammenlignet med kontroller på trods af ingen signifikant ændring i serumlipidniveauer. Andre nye inflammatoriske markører omfatter intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1), P-selectin og CD 40-ligand (CD40L), som menes at afspejle blodpladeaktivering og kan fremme ateromatøs plakdestabilisering. Myeloperoxidase har for nylig vist sig at forudsige den tidlige risiko for myokardieinfarkt og risikoen for alvorlige uønskede hjertehændelser i de følgende seks måneder. Og på det seneste har placenta vækstfaktor (PlGF) vist sig at være en uafhængig markør for uønsket udfald hos patienter med akutte koronare syndromer. Effekten af ​​GH-IGF-I-aksen på disse markører er ukendt.

Vi har også for nylig undersøgt niveauer af inflammatoriske markører hos kvinder med hypopituitarisme sammenlignet med raske kontroller. Vi fandt ud af, at kvinder med hypopituitarisme har øgede niveauer af IL-6 og CRP, hvilket tyder på, at kronisk inflammation kan være involveret i patogenesen af ​​aterosklerose i denne population. Ud over inflammatoriske markører menes trombogene kardiovaskulære risikomarkører såsom fibrinogen, vævstype plasminogenaktivator (tPA) og plasminogenaktivator-inhibitor 1 (PAI-1) at være surrogatmarkører for vaskulær sundhed. Det vil være afgørende at bestemme, om fysiologisk GH-erstatning har gavnlige virkninger hos patienter med en historie med akromegali, og at definere indflydelsen af ​​GH og gonadal status på disse risikofaktorer.

Livskvalitet har vist sig at være dårligere hos kvinder med GH-mangel, der behandles for akromegali, end hos kvinder med andre årsager til GHD. Kortvarig GH-erstatning forårsagede en ikke-signifikant forbedring i livskvalitetsscore hos forsøgspersoner med GHD efter helbredelse af akromegali, men virkningerne af længere GH-behandlingsvarighed er ikke blevet offentliggjort i denne specifikke undergruppe. Vores undersøgelse vil give flere data om livskvaliteten for forsøgspersoner efter helbredelse af akromegali (GH-mangel versus GH tilstrækkelig) og om virkningerne af GH-terapi i gruppen med GH-mangel.

Data om kropssammensætning og kardiovaskulære risikomarkører hos patienter med helbredt akromegali er sjældne. Der er endnu ikke publiceret undersøgelser, der sammenligner disse endepunkter hos GH-tilstrækkelige og GH-mangelfulde personer med en historie med akromegali. Vores hypotese er, at forsøgspersoner med tilstrækkelig GH har en mere gunstig profil end forsøgspersoner med mangel på GH. Adskillige undersøgelser har vist en normalisering af dødeligheden hos forsøgspersoner med helbredt akromegali sammenlignet med forsøgspersoner med aktiv akromegali. Det er dog ikke blevet påvist, at denne forbedring blev medieret af en normalisering af de kardiovaskulære risikofaktorer. Indsamling af tværsnitsdata i denne patientpopulation kan bidrage til at besvare dette spørgsmål.