Effets de l'administration d'hormone de croissance sur le risque cardiovasculaire chez les acromégaliques guéris présentant un déficit en hormone de croissance

L'objectif de l'étude est d'évaluer les effets du remplacement physiologique de l'hormone de croissance (GH) sur les marqueurs de risque cardiovasculaire, la fonction autonome cardiaque, la distensibilité artérielle, la composition corporelle et la qualité de vie chez les hommes et les femmes présentant un déficit en GH après le traitement de l'acromégalie. Nous émettons l'hypothèse que cette population représentera un groupe de patients nouvellement identifié pour qui le remplacement de la GH sera bénéfique.

Les modalités de traitement de l'acromégalie comprennent la chirurgie transsphénoïdale et la radiothérapie, qui peuvent toutes deux entraîner un hypopituitarisme. Un sous-ensemble important d'acromégaliques guéris développe donc des déficits en hormone hypophysaire. Bien que le remplacement des hormones surrénaliennes, thyroïdiennes et gonadiques soit une pratique courante, les cliniciens ne remplacent pas la GH dans ce sous-groupe, même chez les sujets profondément déficients en GH, car il n'existe aucune étude randomisée prouvant un bénéfice dans cette population. Avec l'accumulation de preuves sur les effets bénéfiques du remplacement de la GH, cette thérapie devient la norme de soins chez tous les sujets présentant un déficit en GH (GHD), sauf dans ce sous-groupe d'acromégalie où la GH a été traditionnellement refusée. Le syndrome GHD se manifeste par une augmentation du risque cardiovasculaire, qui est potentiellement réversible avec la thérapie GH. Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès chez les acromégales. Bien que la guérison de l'acromégalie soit associée à une réduction de la mortalité attribuable à l'excès de GH, la GHD peut être un facteur contribuant à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires dans ce groupe de patients, comme c'est le cas chez les patients atteints d'autres tumeurs hypophysaires. Il est donc crucial de déterminer comment les acromégaliques guéris avec hypopituitarisme sont affectés par le syndrome GHD, et il est essentiel d'étudier comment cette population particulière répond à la thérapie GH. Étant donné que ces patients ont généralement de gros macroadénomes et sont traités par chirurgie et radiothérapie, la prise en charge à long terme de l'hypopituitarisme est essentielle. Comme pour tous les troubles endocriniens, l'objectif du traitement est le remplacement hormonal normal, et non le fait de faire passer les patients d'un état d'excès hormonal à un état de déficit hormonal permanent.

État cardiovasculaire dans l'acromégalie

L'acromégalie est associée à une augmentation de 2 à 3 fois de la mortalité par rapport à la population générale. L'excès de GH a été reconnu pour avoir de multiples effets sur le cœur et le système cardiovasculaire. L'excès de GH affecte indirectement la santé cardiovasculaire en augmentant la prévalence des facteurs de risque cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la résistance à l'insuline/le diabète de type 2 et la dyslipidémie. De plus, la dysfonction endothéliale est plus fréquente dans l'acromégalie que chez les témoins normaux. Une vasodilatation dépendante de l'endothélium altérée avec une réponse vasoconstrictrice à médiation sympathique exagérée a été récemment décrite chez des patients acromégales. Bien qu'il ait été démontré que la dilatation médiée par le flux s'améliore chez les acromégaliques guéris, il n'a pas été démontré qu'elle revient à la normale. Les rapports sur la prévalence de l'augmentation de l'épaisseur intima-média carotidienne (IMT) sont contradictoires. Certaines études ont documenté une augmentation de l'IMT dans l'acromégalie active et d'autres non.

Une cardiomyopathie spécifique liée à l'acromégalie - indépendante de l'hypertension, du diabète et de la dyslipidémie - a été largement décrite. Une altération de la fraction d'éjection après une activité physique est observée chez jusqu'à 73 % des patients, ce qui peut entraîner une intolérance à l'exercice chez certains d'entre eux.

Les changements cardiaques morphologiques et fonctionnels sont inversés avec la normalisation des niveaux de GH/IGF-I. Bien qu'il ait été démontré que l'hypertrophie ventriculaire régresse, on ne sait pas quelle proportion de patients récupère une masse ventriculaire normale. Plusieurs études échocardiographiques ont montré qu'avec le contrôle de l'activité de la maladie, le remplissage diastolique est amélioré, mais l'effet sur la fraction d'éjection et la tolérance à l'effort est variable. Les données sur la réversibilité des maladies cardiovasculaires dans l'acromégalie sont hétérogènes en raison de l'évolution des définitions de la guérison de l'acromégalie, de la durée souvent courte des études, de la durée variable de l'activité de la maladie, des différences de sexe et d'état gonadique, ainsi que des effets distincts possibles des analogues de la somatostatine sur le cœur et vaisseaux. Les troubles du rythme sont également plus fréquents dans l'acromégalie que chez les témoins. Certaines études ont montré que des cicatrices myocardiques permanentes peuvent survenir.

Dans notre étude proposée, les séquelles de population d'un excès antérieur de GH peuvent coexister avec des manifestations de déficit en GH.

État cardiovasculaire dans le GHD

Il a été démontré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez les adultes atteints de GHD étaient augmentées dans un certain nombre d'études rétrospectives. Une augmentation de l'IMT artérielle, une augmentation de la prévalence des plaques d'athérosclérose et un dysfonctionnement endothélial ont été signalés chez des adultes déficients en GH, à la fois dans les formes infantiles et à l'âge adulte.

Le syndrome GHD est caractérisé par un groupe de facteurs associés à un risque cardiovasculaire accru, tels que l'adiposité centrale, l'augmentation de la graisse viscérale, la résistance à l'insuline, la dyslipoprotéinémie et la diminution de l'activité fibrinolytique plasmatique. L'administration de GH a des effets bénéfiques sur un certain nombre de ces facteurs, mais on ne sait pas quels mécanismes sont impliqués dans l'action de la GH sur le processus de l'athérosclérose.

En plus des altérations des marqueurs athérosclérotiques, des anomalies de la fonction et de la structure cardiaques ont été signalées chez des patients atteints de GHD, contribuant peut-être à l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Le GHD est également associé à un dysfonctionnement cardiaque autonome qui peut contribuer à la mortalité cardiovasculaire et s'améliore avec la thérapie de remplacement de la GH. D'une importance particulière concernant les patients atteints d'acromégalie, il a été démontré que douze mois de remplacement de la GH améliorent la masse ventriculaire gauche et les performances cardiaques chez les jeunes adultes atteints de GHD. Par conséquent, les patients hypopituitaires ayant des antécédents d'acromégalie qui sont maintenant déficients en GH peuvent être des candidats particulièrement bons pour bénéficier d'un remplacement physiologique de la GH.

Le tissu adipeux possède des récepteurs pour la GH, qui a une activité lipolytique. Une diminution de la graisse centrale, évaluée par le rapport taille-hanches, a été rapportée dans certaines études, mais pas dans d'autres. Les conséquences d'une adiposité abdominale accrue comprennent un risque accru de maladies cardiovasculaires, de diabète de type 2 et de maladies cérébrovasculaires. Le traitement à long terme à la GH diminue la graisse corporelle totale, y compris la graisse viscérale. La masse corporelle maigre et la fonction musculaire sont améliorées avec la thérapie GH chez les adultes atteints de GHD. La GH augmente la masse corporelle maigre et diminue la masse du tissu adipeux lorsqu'elle est administrée à des adultes atteints de GHD ou à des personnes âgées. L'administration de GH provoque une résistance aiguë à l'insuline, mais un traitement à long terme peut restaurer la sensibilité au glucose grâce à ses effets sur la composition corporelle.

Le traitement à la GH augmente les niveaux de lipoprotéine (a) (Lp (a)), mais ses effets sur les autres lipoprotéines sont encore controversés. Certaines études ont rapporté des diminutions du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec ou sans augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) avec l'administration de GH, tandis que d'autres ne l'ont pas fait. Les principaux facteurs probablement impliqués dans les résultats divergents comprennent l'hétérogénéité des patients étudiés en termes d'âge d'apparition du GHD (enfance versus âge adulte), de sexe, de gravité du GHD et de problèmes méthodologiques tels que la dose et la durée d'administration de la GH. De plus, de nombreuses études n'ont pas de période de contrôle. Il y a une diminution de l'expression hépatique des récepteurs LDL dans le GHD, qui est inversée par la thérapie à la GH. Ce phénomène pourrait être lié à l'augmentation postprandiale exagérée des particules riches en triglycérides observée dans le GHD, qui est également normalisée par l'administration de GH.

L'inflammation joue un rôle central dans la physiopathologie de l'athérosclérose. Chaque lésion athérosclérotique représente une étape différente d'un processus inflammatoire chronique dans la paroi artérielle, et différents marqueurs le long de la cascade inflammatoire ont été rapportés pour prédire le risque cardiovasculaire. Parmi ceux-ci, le test à haute sensibilité pour la protéine C-réactive (CRP) est l'un des mieux validés. Plusieurs études prospectives soutiennent un lien étroit entre les niveaux de CRP et le risque futur d'événements coronariens. La CRP ajoute une valeur considérable à la mesure du cholestérol total et HDL dans la prédiction du risque cardiovasculaire.

Ces marqueurs distaux reflètent les conséquences d'une élévation des cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-6 ​​(IL-6). La GH est connue pour avoir des effets immunomodulateurs importants. Nous avons donc émis l'hypothèse que les effets de la GH sur le processus d'athérosclérose pourraient être médiés par la voie inflammatoire des cytokines. Nous avons récemment étudié les effets du remplacement physiologique de la GH sur les marqueurs de risque cardiovasculaire chez les hommes atteints de GHD. Dans cette étude, nous avons constaté que les taux de CRP et d'IL-6 diminuaient chez les hommes traités à la GH par rapport aux témoins malgré l'absence de changement significatif des taux de lipides sériques. D'autres marqueurs inflammatoires émergents comprennent la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), la P-sélectine et le ligand CD 40 (CD40L), qui est censé refléter l'activation plaquettaire et peut favoriser la déstabilisation de la plaque athéromateuse. Il a récemment été démontré que la myéloperoxydase prédisait le risque précoce d'infarctus du myocarde et le risque d'événements cardiaques indésirables majeurs au cours des six mois suivants. Et dernièrement, le facteur de croissance placentaire (PlGF) s'est avéré être un marqueur indépendant des résultats indésirables chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus. L'effet de l'axe GH-IGF-I sur ces marqueurs est inconnu.

Nous avons également récemment étudié les niveaux de marqueurs inflammatoires chez les femmes atteintes d'hypopituitarisme par rapport à des témoins sains. Nous avons constaté que les femmes atteintes d'hypopituitarisme ont des niveaux accrus d'IL-6 et de CRP, ce qui suggère que l'inflammation chronique peut être impliquée dans la pathogenèse de l'athérosclérose dans cette population. En plus des marqueurs inflammatoires, les marqueurs de risque cardiovasculaire thrombogène tels que le fibrinogène, l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et l'activateur-inhibiteur du plasminogène 1 (PAI-1) sont considérés comme des marqueurs de substitution de la santé vasculaire. Il sera essentiel de déterminer si le remplacement physiologique de la GH a des effets bénéfiques chez les patients ayant des antécédents d'acromégalie et de définir l'influence de la GH et de l'état gonadique sur ces facteurs de risque.

La qualité de vie s'est avérée plus médiocre chez les femmes déficientes en GH traitées pour l'acromégalie que chez les femmes atteintes d'autres causes de GHD. Le remplacement à court terme de la GH a entraîné une amélioration non significative des scores de qualité de vie chez les sujets atteints de GHD après la guérison de l'acromégalie, mais les effets d'une durée de traitement à la GH plus longue n'ont pas été publiés dans ce sous-groupe spécifique. Notre étude fournira plus de données sur la qualité de vie des sujets après la guérison de l'acromégalie (GH déficiente versus GH suffisante) et sur les effets de la thérapie GH dans le groupe déficient en GH.

Les données sur la composition corporelle et les marqueurs de risque cardiovasculaire chez les patients atteints d'acromégalie guérie sont rares. Aucune étude n'a encore été publiée comparant ces paramètres chez des sujets en GH suffisants et déficients en GH ayant des antécédents d'acromégalie. Notre hypothèse est que les sujets suffisants en GH ont un profil plus favorable que les sujets déficients en GH. Plusieurs études ont montré une normalisation des taux de mortalité chez les sujets ayant une acromégalie guérie par rapport aux sujets ayant une acromégalie active. Cependant, il n'a pas été démontré que cette amélioration était médiée par une normalisation des facteurs de risque cardiovasculaire. La collecte de données transversales dans cette population de patients peut contribuer à répondre à cette question.