Kasvuhormonin antamisen vaikutukset sydän- ja verisuoniriskiin parantuneissa akromegalioissa, joilla on kasvuhormonin puutos

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida fysiologisen kasvuhormonin (GH) korvaamisen vaikutuksia sydän- ja verisuoniriskimarkkereihin, sydämen autonomiseen toimintaan, valtimoiden venymiseen, kehon koostumukseen ja elämänlaatuun miehillä ja naisilla, joilla on kasvuhormonin puutos akromegalian hoidon jälkeen. Oletamme, että tämä populaatio edustaa äskettäin tunnistettua potilasryhmää, jolle kasvuhormonin korvaamisesta on hyötyä.

Akromegalian hoitomuotoihin kuuluvat transsfenoidaalinen leikkaus ja sädehoito, jotka voivat molemmat johtaa hypopituitarismiin. Merkittävä osa parantuneista akromegaalilääkkeistä kehittää siksi aivolisäkkeen hormonipuutoksia. Vaikka lisämunuais-, kilpirauhas- ja sukurauhashormonien korvaaminen on rutiinikäytäntö, lääkärit eivät korvaa kasvuhormonia tässä alaryhmässä edes syvästi GH-puutospotilailla, koska ei ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, jotka osoittaisivat hyödyn tässä populaatiossa. Kun todisteita kasvuhormonin korvaamisen hyödyllisistä vaikutuksista on kertynyt, tästä hoidosta on tulossa hoidon standardi kaikille potilaille, joilla on kasvuhormonin puutos (GHD), paitsi tässä akromegalia-alaryhmässä, jossa kasvuhormonin käyttö on perinteisesti kielletty. GHD-oireyhtymä ilmenee kardiovaskulaarisen riskin lisääntymisenä, joka on mahdollisesti palautuva GH-hoidolla. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin kuolinsyy akromegaliikoissa. Vaikka akromegalian paraneminen liittyy kuolleisuuden vähenemiseen, joka johtuu GH:n liiallisuudesta, GHD voi olla myötävaikuttava tekijä kardiovaskulaariseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen tässä potilasryhmässä, kuten potilailla, joilla on muita aivolisäkkeen kasvaimia. Siksi on ratkaisevan tärkeää määrittää, kuinka GHD-oireyhtymä vaikuttaa parantuneisiin akromegaliksiin, joilla on hypopituitarismia, ja on tärkeää tutkia, kuinka tämä tietty väestö reagoi GH-hoitoon. Koska näillä potilailla on tyypillisesti suuria makroadenoomia ja niitä hoidetaan leikkauksella ja sädehoidolla, hypopituitarismin pitkäaikainen hoito on kriittinen. Kuten kaikkien endokriinisten häiriöiden kohdalla, hoidon tavoitteena on normaali hormonikorvaus, ei potilaiden siirtäminen hormoniylimäärästä pysyvään hormonipuutostilaan.

Kardiovaskulaarinen tila akromegaliassa

Akromegaliaan liittyy 2-3-kertainen kuolleisuus yleiseen väestöön verrattuna. Ylimääräisellä kasvuhormonilla on havaittu olevan useita vaikutuksia sydämeen ja sydän- ja verisuonijärjestelmään. Ylimääräinen GH vaikuttaa epäsuorasti sydän- ja verisuoniterveyteen lisäämällä kardiovaskulaaristen riskitekijöiden, kuten verenpainetaudin, insuliiniresistenssin/tyypin 2 diabeteksen ja dyslipidemian, esiintyvyyttä. Lisäksi endoteelin toimintahäiriö on yleisempää akromegaliassa kuin normaaleissa kontrolleissa. Akromegaliapotilailla on äskettäin kuvattu heikentynyttä endoteeliriippuvaista vasodilataatiota ja liioiteltua sympaattisten verisuonten supistusvastetta. Vaikka virtausvälitteisen laajentumisen on osoitettu paranevan parantuneissa akromegalioissa, sen ei ole osoitettu palautuvan normaaliksi. Raportit lisääntyneen kaulavaltimon intima-median paksuuden (IMT) esiintyvyydestä ovat ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset ovat dokumentoineet IMT:n lisääntymisen aktiivisessa akromegaliassa, ja jotkut eivät.

Erityinen akromegaliaan liittyvä kardiomyopatia - riippumaton verenpaineesta, diabeteksesta ja dyslipidemiasta - on kuvattu laajasti. Fyysisen rasituksen jälkeistä ejektiofraktion heikkenemistä havaitaan jopa 73 %:lla potilaista, mikä saattaa joillakin johtaa liikunta-intoleranssiin.

Morfologiset ja toiminnalliset sydämen muutokset kääntyvät päinvastaiseksi GH/IGF-I-tasojen normalisoituessa. Vaikka kammiohypertrofian on osoitettu taantuvan, on epäselvää, kuinka suuri osa potilaista palaa normaaliin kammiomassaan. Useat kaikukardiografiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sairauden aktiivisuuden hallinnassa diastolinen täyttö paranee, mutta vaikutus ejektiofraktioon ja rasitustoleranssiin vaihtelee. Tiedot sydän- ja verisuonitautien palautuvuudesta akromegaliassa ovat heterogeenisia johtuen akromegalian parannuskeinojen kehittyvistä määritelmistä, tutkimusten usein lyhyestä kestosta, taudin aktiivisuuden vaihtelevasta kestosta, sukupuolen ja sukurauhasten tilan eroista sekä somatostatiinianalogien mahdollisista selkeistä vaikutuksista sydämeen. ja alukset. Rytmihäiriöt ovat myös yleisempiä akromegaliassa kuin kontrolleissa. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että sydänlihaksessa saattaa esiintyä pysyvää arpeutumista.

Ehdotetussa tutkimuksessamme populaatiossa aiemman GH-ylimäärän seuraukset voivat esiintyä rinnakkain GH-puutoksen ilmentymien kanssa.

Kardiovaskulaarinen tila GHD:ssä

Sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden GHD:tä sairastavilla aikuisilla on osoitettu lisääntyneen useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa. Lisääntynyttä valtimoiden IMT:tä, lisääntynyttä ateroskleroottisten plakkien esiintyvyyttä ja endoteelin toimintahäiriötä on raportoitu GH-puutteellisilla aikuisilla sekä lapsuudessa että aikuisiässä.

GHD-oireyhtymälle on ominaista joukko tekijöitä, jotka liittyvät lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen riskiin, kuten keskusrasvaisuus, lisääntynyt sisäelinten rasvakudos, insuliiniresistenssi, dyslipoproteinemia ja plasman fibrinolyyttisen aktiivisuuden väheneminen. GH:n antamisella on edullisia vaikutuksia useisiin näistä tekijöistä, mutta ei tiedetä, mitkä mekanismit liittyvät GH:n vaikutukseen ateroskleroosiprosessissa.

Ateroskleroottisten merkkiaineiden muutosten lisäksi GHD-potilailla on raportoitu sydämen toiminnan ja rakenteen poikkeavuuksia, jotka ovat mahdollisesti osaltaan lisääneet kardiovaskulaarista kuolleisuutta. GHD liittyy myös sydämen autonomiseen toimintahäiriöön, joka voi edistää sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta ja paranee GH-korvaushoidolla. Erityisen tärkeää akromegaliapotilaille on osoitettu, että 12 kuukauden GH-korvaus parantaa vasemman kammion massaa ja sydämen suorituskykyä nuorilla aikuisilla, joilla on GHD. Siksi aivolisäkepotilaat, joilla on ollut akromegaliaa ja joilla on nyt kasvuhormonin puutos, voivat olla erityisen hyviä ehdokkaita hyötymään fysiologisesta GH-korvauksesta.

Rasvakudoksessa on reseptoreita GH:lle, jolla on lipolyyttistä aktiivisuutta. Joissakin tutkimuksissa on raportoitu keskusrasvan vähenemistä vyötärö-lantiosuhteella arvioituna, mutta ei toisissa. Lisääntyneen vatsan lihavuuden seurauksia ovat lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien, tyypin 2 diabeteksen ja aivoverisuonisairauksien riski. Pitkäaikainen GH-hoito vähentää kehon kokonaisrasvaa, mukaan lukien viskeraalinen rasva. Laiha kehon massa ja lihasten toiminta paranevat GH-hoidolla aikuisilla, joilla on GHD. GH lisää laihaa kehon massaa ja vähentää rasvakudoksen massaa, kun sitä annetaan aikuisille, joilla on GHD tai vanhus. GH:n antaminen aiheuttaa akuutisti insuliiniresistenssiä, mutta pitkäaikainen hoito voi palauttaa glukoosiherkkyyden kehon koostumukseen kohdistuvien vaikutusten kautta.

GH-hoito lisää lipoproteiinin (a) (Lp (a)) tasoa, mutta sen vaikutukset muihin lipoproteiineihin ovat edelleen kiistanalaisia. Joissakin tutkimuksissa on raportoitu matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin (LDL) vähenemistä joko korkeatiheyksisten lipoproteiinikolesterolin (HDL) nousun kanssa tai ilman kasvua GH:n antamisen yhteydessä, kun taas toiset eivät. Keskeisiä tekijöitä, jotka todennäköisesti osallistuvat ristiriitaisiin havaintoihin, ovat tutkittujen potilaiden heterogeenisuus GHD:n alkamisiän (lapsuus vs. aikuisuus), sukupuolen, GHD:n vakavuuden ja metodologisten kysymysten, kuten GH:n antamisen annoksen ja keston, suhteen. Lisäksi monissa tutkimuksissa ei ole kontrollijaksoa. LDL-reseptorien maksan ekspressio vähenee GHD:ssä, mikä käännetään GH-hoidolla. Tämä ilmiö saattaa liittyä GHD:ssä havaittuun triglyseridipitoisten hiukkasten liioitelluun aterian jälkeiseen lisääntymiseen, joka myös normalisoituu GH:n antamisella.

Tulehduksella on keskeinen rooli ateroskleroosin patofysiologiassa. Jokainen ateroskleroottinen leesio edustaa valtimon seinämän kroonisen tulehdusprosessin eri vaihetta, ja tulehduskaskadissa olevien eri merkkiaineiden on raportoitu ennustavan kardiovaskulaarista riskiä. Näistä C-reaktiivisen proteiinin (CRP) korkean herkkyyden testaus on yksi parhaiten validoiduista. Useat prospektiivitutkimukset tukevat vahvaa yhteyttä CRP-tasojen ja tulevaisuuden sepelvaltimotapahtumien riskin välillä. CRP antaa huomattavaa lisäarvoa kokonais- ja HDL-kolesterolin mittaukseen kardiovaskulaarisen riskin ennustamisessa.

Nämä distaaliset markkerit heijastavat kohonneiden proinflammatoristen sytokiinien, kuten interleukiini-6:n (IL-6), seurauksia. GH:lla tiedetään olevan tärkeitä immunomodulatorisia vaikutuksia. Siksi oletimme, että GH:n vaikutukset ateroskleroosiprosessiin saattavat välittyä sytokiinien tulehdusreitin kautta. Olemme hiljattain tutkineet fysiologisen kasvuhormonin korvaamisen vaikutuksia sydän- ja verisuoniriskimarkkereihin miehillä, joilla on GHD. Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että CRP- ja IL-6-tasot laskivat GH:lla hoidetuilla miehillä verrattuna kontrolleihin, vaikka seerumin lipiditasoissa ei ollut merkittävää muutosta. Muita esiin nousevia tulehdusmarkkereita ovat solujen välinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1), P-selektiini ja CD 40 -ligandi (CD40L), jonka uskotaan heijastavan verihiutaleiden aktivaatiota ja voivan edistää atheromatous plakin epävakautta. Myeloperoksidaasin osoitettiin äskettäin ennustavan sydäninfarktin varhaista riskiä ja suurten haitallisten sydäntapahtumien riskiä seuraavan kuuden kuukauden aikana. Ja viime aikoina istukan kasvutekijän (PlGF) on havaittu olevan riippumaton merkki haitallisista seurauksista potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti. GH-IGF-I-akselin vaikutusta näihin markkereihin ei tunneta.

Olemme myös hiljattain tutkineet tulehdusmerkkiaineiden tasoja naisilla, joilla on hypopituitarismia verrattuna terveisiin kontrolleihin. Havaitsimme, että hypopituitarismia sairastavilla naisilla on kohonneet IL-6- ja CRP-tasot, mikä viittaa siihen, että krooninen tulehdus voi olla osallisena ateroskleroosin patogeneesissä tässä populaatiossa. Tulehdusmarkkerien lisäksi trombogeenisten kardiovaskulaaristen riskimerkkien, kuten fibrinogeenin, kudostyyppisen plasminogeeniaktivaattorin (tPA) ja plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori 1:n (PAI-1), uskotaan olevan verisuoniterveyden korvikemarkkereita. On ratkaisevan tärkeää määrittää, onko fysiologisella kasvuhormonin korvaamisella hyödyllisiä vaikutuksia potilailla, joilla on aiemmin ollut akromegalia, ja määritellä kasvuhormonin ja sukurauhasten tilan vaikutus näihin riskitekijöihin.

Elämänlaadun on osoitettu olevan huonompi GH-puutteellisilla naisilla, joita hoidetaan akromegalian vuoksi, kuin naisilla, joilla on muita GHD-syitä. Lyhytaikainen kasvuhormonin korvaaminen aiheutti ei-merkittävän parannuksen elämänlaadussa potilailla, joilla oli GHD akromegalian parantumisen jälkeen, mutta pidemmän kasvuhormonihoidon keston vaikutuksia ei ole julkaistu tässä erityisessä alaryhmässä. Tutkimuksemme tarjoaa enemmän tietoa koehenkilöiden elämänlaadusta akromegalian parantumisen jälkeen (GH-puutos verrattuna GH-riittävästi) ja GH-hoidon vaikutuksista GH-puutosryhmässä.

Tiedot kehon koostumuksesta ja kardiovaskulaarisista riskimarkkereista potilailla, joilla on parantunut akromegalia, ovat harvinaisia. Ei ole vielä julkaistu tutkimuksia, joissa näitä päätepisteitä verrattaisiin potilailla, joilla on riittävästi kasvuhormonia ja GH-puutos potilailla, joilla on ollut akromegalia. Hypoteesimme on, että GH:n riittävillä koehenkilöillä on suotuisampi profiili kuin GH-puutteellisilla. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kuolleisuus on normalisoitunut potilailla, joilla on parantunut akromegalia verrattuna potilaisiin, joilla on aktiivinen akromegalia. Ei kuitenkaan ole osoitettu, että tämä paraneminen olisi välittynyt kardiovaskulaaristen riskitekijöiden normalisoitumisesta. Poikkileikkaustietojen kerääminen tästä potilasjoukosta voi auttaa vastaamaan tähän kysymykseen.