Effecten van toediening van groeihormoon op cardiovasculair risico bij genezen acromegalici met groeihormoondeficiëntie

Het doel van de studie is het evalueren van de effecten van vervanging van fysiologisch groeihormoon (GH) op cardiovasculaire risicomarkers, cardiale autonome functie, arteriële uitrekbaarheid, lichaamssamenstelling en kwaliteit van leven bij mannen en vrouwen met GH-deficiëntie na behandeling van acromegalie. We veronderstellen dat deze populatie een nieuw geïdentificeerde groep patiënten zal vertegenwoordigen voor wie GH-vervanging van voordeel zal zijn.

Behandelingsmodaliteiten bij acromegalie omvatten transsfenoïdale chirurgie en bestralingstherapie, die beide kunnen leiden tot hypopituïtarisme. Een aanzienlijk deel van de genezen acromegalici ontwikkelt daarom hypofysehormoondeficiënties. Hoewel vervanging van bijnier-, schildklier- en geslachtshormonen een routinepraktijk is, vervangen clinici GH niet in deze subgroep, zelfs niet bij ernstig GH-deficiënte proefpersonen, aangezien er geen gerandomiseerde onderzoeken zijn die een voordeel aantonen in deze populatie. Met de accumulatie van bewijsmateriaal over de gunstige effecten van GH-vervanging, wordt deze therapie standaardbehandeling bij alle proefpersonen met GH-deficiëntie (GHD), behalve in deze acromegalie-subgroep waar GH traditioneel werd onthouden. Het GHD-syndroom manifesteert zich door een toename van het cardiovasculaire risico, dat mogelijk omkeerbaar is met GH-therapie. Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij acromegalici. Hoewel genezing van acromegalie gepaard gaat met een vermindering van de mortaliteit als gevolg van een overmaat aan GH, kan GHD een bijdragende factor zijn aan cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij deze groep patiënten, net als bij patiënten met andere hypofysetumoren. Het is daarom cruciaal om te bepalen hoe genezen acromegalici met hypopituïtarisme worden beïnvloed door het GHD-syndroom, en het is essentieel om te bestuderen hoe deze specifieke populatie reageert op GH-therapie. Omdat deze patiënten doorgaans grote macroadenomen hebben en worden behandeld met chirurgie en bestraling, is langetermijnbeheer van hypopituïtarisme van cruciaal belang. Zoals met alle endocriene stoornissen, is het doel van de therapie normale hormoonvervanging, niet om patiënten van een toestand van hormoonovermaat naar een toestand van permanente hormoondeficiëntie te brengen.

Cardiovasculaire status bij acromegalie

Acromegalie wordt geassocieerd met een 2- tot 3-voudige toename van de mortaliteit in vergelijking met de algemene bevolking. Van GH-overmaat is erkend dat het meerdere effecten heeft op het hart en het cardiovasculaire systeem. GH-overmaat beïnvloedt de cardiovasculaire gezondheid indirect door de prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren te verhogen, waaronder hypertensie, insulineresistentie/diabetes type 2 en dyslipidemie. Bovendien komt endotheeldisfunctie vaker voor bij acromegalie dan bij normale controles. Verminderde endotheelafhankelijke vasodilatatie met overdreven sympathische gemedieerde vasoconstrictieve respons is onlangs beschreven bij acromegaliepatiënten. Hoewel is aangetoond dat flow-gemedieerde dilatatie verbetert bij genezen acromegalici, is niet aangetoond dat het weer normaal wordt. Rapporten over de prevalentie van verhoogde carotis intima-media dikte (IMT) zijn tegenstrijdig. Sommige onderzoeken hebben een toename van IMT bij actieve acromegalie gedocumenteerd en andere niet.

Een specifieke acromegalie-gerelateerde cardiomyopathie - onafhankelijk van hypertensie, diabetes en dyslipidemie - is uitgebreid beschreven. Bij tot 73% van de patiënten wordt een verslechtering van de ejectiefractie na fysieke activiteit waargenomen, wat bij sommige patiënten kan leiden tot inspanningsintolerantie.

Morfologische en functionele cardiale veranderingen worden omgekeerd met normaliserende GH/IGF-I-spiegels. Hoewel is aangetoond dat ventriculaire hypertrofie afneemt, is het onduidelijk welk deel van de patiënten een normale ventriculaire massa herstelt. Verschillende echocardiografische onderzoeken hebben aangetoond dat met controle van de ziekteactiviteit de diastolische vulling verbetert, maar het effect op de ejectiefractie en inspanningstolerantie varieert. Gegevens over reversibiliteit van hart- en vaatziekten bij acromegalie zijn heterogeen als gevolg van evoluerende definities van genezing voor acromegalie, vaak korte duur van onderzoeken, variërende duur van ziekteactiviteit, verschillen in geslacht en gonadale status, evenals mogelijk verschillende effecten van somatostatine-analogen op het hart en schepen. Dysritmieën komen ook vaker voor bij acromegalie dan bij controles. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat permanente myocardiale littekens kunnen optreden.

In onze voorgestelde onderzoekspopulatie kunnen gevolgen van een eerdere GH-overmaat samengaan met manifestaties van GH-deficiëntie.

Cardiovasculaire status bij GHD

Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij volwassenen met GHD blijkt verhoogd te zijn in een aantal retrospectieve studies. Verhoogde arteriële IMT, verhoogde prevalentie van atherosclerotische plaques en endotheliale disfunctie zijn gemeld bij volwassenen met GH-deficiëntie, zowel in de kindertijd als in de volwassenheid.

Het GHD-syndroom wordt gekenmerkt door een cluster van factoren die verband houden met een verhoogd cardiovasculair risico, zoals centrale adipositas, verhoogd visceraal vet, insulineresistentie, dyslipoproteïnemie en verminderde plasmafibrinolytische activiteit. GH-toediening heeft gunstige effecten op een aantal van deze factoren, maar het is onbekend welke mechanismen betrokken zijn bij de werking van GH op het proces van atherosclerose.

Naast veranderingen in atherosclerotische markers, zijn afwijkingen in de hartfunctie en -structuur gemeld bij patiënten met GHD, mogelijk bijdragend aan de verhoogde cardiovasculaire mortaliteit. GHD wordt ook geassocieerd met cardiale autonome disfunctie die kan bijdragen aan cardiovasculaire mortaliteit en verbetert met GH-substitutietherapie. Van bijzonder belang met betrekking tot patiënten met acromegalie, is aangetoond dat twaalf maanden GH-vervanging de linkerventrikelmassa en de cardiale prestaties verbetert bij jonge volwassenen met GHD. Daarom kunnen hypofysepatiënten met een voorgeschiedenis van acromegalie die nu GH-deficiënt zijn bijzonder goede kandidaten zijn om baat te hebben bij fysiologische GH-vervanging.

Vetweefsel heeft receptoren voor GH, dat lipolytische activiteit heeft. In sommige onderzoeken is een afname van centraal vet gerapporteerd, zoals beoordeeld aan de hand van de taille-tot-heupverhouding, maar niet in andere. Gevolgen van toegenomen buikvet zijn onder meer een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, diabetes type 2 en cerebrovasculaire aandoeningen. Langdurige GH-behandeling vermindert het totale lichaamsvet, inclusief visceraal vet. Vetvrije massa en spierfunctie worden verbeterd met GH-therapie bij volwassenen met GHD. GH verhoogt de vetvrije massa en vermindert de vetweefselmassa bij toediening aan volwassenen met GHD of ouderen. Toediening van GH veroorzaakt acuut insulineresistentie, maar langdurige therapie kan de glucosegevoeligheid herstellen door de effecten op de lichaamssamenstelling.

GH-behandeling verhoogt de niveaus van lipoproteïne (a) (Lp (a)), maar de effecten ervan op andere lipoproteïnen zijn nog steeds controversieel. Sommige studies hebben verlagingen van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL) gemeld met of zonder verhogingen van lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL) met GH-toediening, terwijl andere dat niet hebben gedaan. Sleutelfactoren die waarschijnlijk een rol spelen bij de tegenstrijdige bevindingen zijn onder meer de heterogeniteit van de onderzochte patiënten wat betreft leeftijd waarop de GHD begint (kindertijd versus volwassenheid), geslacht, ernst van GHD en methodologische problemen zoals dosis en duur van de toediening van GH. Bovendien hebben veel van de onderzoeken geen controleperiode. Er is een afname van de hepatische expressie van LDL-receptoren bij GHD, die wordt omgekeerd door GH-therapie. Dit fenomeen zou in verband kunnen worden gebracht met de overdreven postprandiale toename van triglyceridenrijke deeltjes waargenomen bij GHD, die ook wordt genormaliseerd door de toediening van GH.

Ontsteking speelt een centrale rol in de pathofysiologie van atherosclerose. Elke atherosclerotische laesie vertegenwoordigt een ander stadium van een chronisch ontstekingsproces in de arteriële wand, en er is gemeld dat verschillende markers langs de ontstekingscascade het cardiovasculaire risico voorspellen. Daarvan is een zeer gevoelige test voor C-reactief proteïne (CRP) een van de best gevalideerde. Verschillende prospectieve onderzoeken ondersteunen een sterk verband tussen niveaus van CRP en toekomstig risico op coronaire gebeurtenissen. CRP voegt aanzienlijke waarde toe aan de totaal- en HDL-cholesterolmeting bij de voorspelling van cardiovasculair risico.

Deze distale markers weerspiegelen de gevolgen van verhoogde pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine-6 ​​(IL-6). Van GH is bekend dat het belangrijke immunomodulerende effecten heeft. We veronderstelden daarom dat de effecten van GH op het proces van atherosclerose zouden kunnen worden gemedieerd via de cytokine-inflammatoire route. We hebben onlangs de effecten onderzocht van fysiologische GH-vervanging op cardiovasculaire risicomarkers bij mannen met GHD. In deze studie vonden we dat CRP- en IL-6-spiegels daalden bij met GH behandelde mannen in vergelijking met controles, ondanks geen significante verandering in serumlipideniveaus. Andere opkomende ontstekingsmarkers zijn onder meer intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1), P-selectine en CD 40-ligand (CD40L), waarvan wordt gedacht dat het de activering van bloedplaatjes weerspiegelt en de destabilisatie van atheromateuze plaques kan bevorderen. Onlangs is aangetoond dat myeloperoxidase het vroege risico op een myocardinfarct en het risico op ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen in de volgende zes maanden kan voorspellen. En de laatste tijd is gebleken dat placentale groeifactor (PlGF) een onafhankelijke marker is van een nadelig resultaat bij patiënten met acuut coronair syndroom. Het effect van de GH-IGF-I-as op deze markers is onbekend.

We hebben onlangs ook de niveaus van ontstekingsmarkers onderzocht bij vrouwen met hypopituïtarisme in vergelijking met gezonde controles. We ontdekten dat vrouwen met hypopituïtarisme verhoogde niveaus van IL-6 en CRP hebben, wat suggereert dat chronische ontsteking mogelijk betrokken is bij de pathogenese van atherosclerose in deze populatie. Naast inflammatoire markers wordt aangenomen dat trombogene cardiovasculaire risicomarkers zoals fibrinogeen, weefseltype plasminogeenactivator (tPA) en plasminogeenactivator-remmer 1 (PAI-1) surrogaatmarkers zijn voor vasculaire gezondheid. Het zal van cruciaal belang zijn om te bepalen of fysiologische GH-vervanging gunstige effecten heeft bij patiënten met een voorgeschiedenis van acromegalie, en om de invloed van GH en gonadale status op deze risicofactoren te definiëren.

Het is aangetoond dat de kwaliteit van leven slechter is bij GH-deficiënte vrouwen die worden behandeld voor acromegalie dan bij vrouwen met andere oorzaken van GHD. Kortdurende GH-vervanging veroorzaakte een niet-significante verbetering van de kwaliteit van leven-scores bij proefpersonen met GHD na genezing van acromegalie, maar de effecten van een langere GH-behandelingsduur zijn niet gepubliceerd in deze specifieke subgroep. Ons onderzoek zal meer gegevens opleveren over de kwaliteit van leven van proefpersonen na genezing van acromegalie (GH-deficiënt versus GH-voldoende) en over de effecten van GH-therapie in de GH-deficiënte groep.

Gegevens over lichaamssamenstelling en cardiovasculaire risicomarkers bij patiënten met genezen acromegalie zijn zeldzaam. Er zijn nog geen studies gepubliceerd die deze eindpunten vergelijken bij GH-voldoende en GH-deficiënte proefpersonen met een voorgeschiedenis van acromegalie. Onze hypothese is dat GH-voldoende proefpersonen een gunstiger profiel hebben dan GH-deficiënte proefpersonen. Verschillende onderzoeken hebben een normalisering van de sterftecijfers aangetoond bij proefpersonen met genezen acromegalie in vergelijking met proefpersonen met actieve acromegalie. Het is echter niet aangetoond dat deze verbetering werd gemedieerd door een normalisatie van de cardiovasculaire risicofactoren. Het verzamelen van cross-sectionele gegevens in deze patiëntenpopulatie kan bijdragen aan het beantwoorden van deze vraag.