Efectos de la administración de hormona de crecimiento sobre el riesgo cardiovascular en acromegálicos curados con deficiencia de hormona de crecimiento

El objetivo del estudio es evaluar los efectos del reemplazo fisiológico de la hormona del crecimiento (GH) sobre los marcadores de riesgo cardiovascular, la función autonómica cardíaca, la distensibilidad arterial, la composición corporal y la calidad de vida en hombres y mujeres con deficiencia de GH después del tratamiento de la acromegalia. Presumimos que esta población representará un grupo de pacientes recientemente identificado para quienes el reemplazo de GH será beneficioso.

Las modalidades de tratamiento en la acromegalia incluyen la cirugía transesfenoidal y la radioterapia, que pueden provocar hipopituitarismo. Por lo tanto, un subconjunto significativo de acromegálicos curados desarrolla deficiencias de la hormona pituitaria. Aunque el reemplazo de las hormonas suprarrenales, tiroideas y gonadales es una práctica habitual, los médicos no reemplazan la GH en este subgrupo, incluso en sujetos con deficiencia profunda de GH, ya que no hay estudios aleatorizados que demuestren beneficios en esta población. Con la acumulación de evidencia sobre los efectos beneficiosos del reemplazo de GH, esta terapia se está convirtiendo en el estándar de atención en todos los sujetos con deficiencia de GH (GHD), excepto en este subgrupo de acromegalia donde tradicionalmente se ha retenido la GH. El síndrome GHD se manifiesta por un aumento del riesgo cardiovascular, que es potencialmente reversible con la terapia con GH. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en acromegálicos. Aunque la curación de la acromegalia se asocia con una reducción de la mortalidad atribuible al exceso de GH, la GHD puede ser un factor que contribuye a la morbilidad y mortalidad cardiovascular en este grupo de pacientes, como lo es en pacientes con otros tumores hipofisarios. Por lo tanto, es crucial determinar cómo los acromegálicos curados con hipopituitarismo se ven afectados por el síndrome GHD, y es esencial estudiar cómo responde esta población particular a la terapia con GH. Debido a que estos pacientes suelen tener grandes macroadenomas y se tratan con cirugía y radioterapia, el tratamiento a largo plazo del hipopituitarismo es fundamental. Al igual que con todos los trastornos endocrinos, el objetivo de la terapia es el reemplazo hormonal normal, no llevar a los pacientes de un estado de exceso hormonal a uno de deficiencia hormonal permanente.

Estado cardiovascular en la acromegalia

La acromegalia se asocia con un aumento de 2-3 veces en la mortalidad en comparación con la población general. Se ha reconocido que el exceso de GH tiene múltiples efectos sobre el corazón y el sistema cardiovascular. El exceso de GH afecta indirectamente la salud cardiovascular al aumentar la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión, resistencia a la insulina/diabetes tipo 2 y dislipidemia. Además, la disfunción endotelial es más frecuente en la acromegalia que en los controles normales. La vasodilatación dependiente del endotelio alterada con una respuesta vasoconstrictora mediada por el sistema simpático exagerada se ha descrito recientemente en pacientes acromegálicos. Aunque se ha demostrado que la dilatación mediada por flujo mejora en los acromegálicos curados, no se ha demostrado que vuelva a la normalidad. Los informes sobre la prevalencia del aumento del grosor de la íntima-media carotídea (IMT) son contradictorios. Algunos estudios han documentado un aumento del IMT en la acromegalia activa y otros no.

Se ha descrito ampliamente una miocardiopatía específica relacionada con la acromegalia, independiente de la hipertensión, la diabetes y la dislipidemia. La alteración de la fracción de eyección tras la actividad física se observa hasta en un 73% de los pacientes, lo que puede dar lugar a intolerancia al ejercicio en algunos de ellos.

Los cambios cardíacos morfológicos y funcionales se revierten con la normalización de los niveles de GH/IGF-I. Aunque se ha demostrado que la hipertrofia ventricular retrocede, no está claro qué proporción de pacientes recupera una masa ventricular normal. Varios estudios ecocardiográficos han demostrado que con el control de la actividad de la enfermedad se mejora el llenado diastólico, pero el efecto sobre la fracción de eyección y la tolerancia al ejercicio es variable. Los datos sobre la reversibilidad de la enfermedad cardiovascular en la acromegalia son heterogéneos debido a la evolución de las definiciones de cura para la acromegalia, a menudo la corta duración de los estudios, la duración variable de la actividad de la enfermedad, las diferencias en el género y el estado gonadal, así como los posibles efectos distintivos de los análogos de la somatostatina en el corazón. y embarcaciones. Las arritmias también son más comunes en la acromegalia que en los controles. Algunos estudios han demostrado que pueden producirse cicatrices miocárdicas permanentes.

En nuestra población de estudio propuesta, las secuelas del exceso previo de GH pueden coexistir con manifestaciones de deficiencia de GH.

Estado cardiovascular en GHD

Se ha demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular en adultos con GHD aumenta en varios estudios retrospectivos. Se han notificado aumentos del GIM arterial, aumento de la prevalencia de placas ateroscleróticas y disfunción endotelial en adultos con deficiencia de GH tanto en la niñez como en la edad adulta.

El síndrome GHD se caracteriza por un conjunto de factores que se asocian con un mayor riesgo cardiovascular, como la adiposidad central, el aumento de la grasa visceral, la resistencia a la insulina, la dislipoproteinemia y la disminución de la actividad fibrinolítica plasmática. La administración de GH tiene efectos beneficiosos sobre varios de estos factores, pero se desconoce qué mecanismos están implicados en la acción de la GH sobre el proceso de aterosclerosis.

Además de las alteraciones en los marcadores ateroscleróticos, se han informado anomalías en la función y la estructura cardíacas entre pacientes con GHD, lo que posiblemente contribuya al aumento de la mortalidad cardiovascular. La GHD también se asocia con disfunción autonómica cardíaca que puede contribuir a la mortalidad cardiovascular y mejora con la terapia de reemplazo de GH. De particular importancia con respecto a los pacientes con acromegalia, se ha demostrado que doce meses de reemplazo de GH mejoran la masa ventricular izquierda y el rendimiento cardíaco en adultos jóvenes con GHD. Por lo tanto, los pacientes hipopituitarios con antecedentes de acromegalia que ahora tienen deficiencia de GH pueden ser particularmente buenos candidatos para beneficiarse del reemplazo fisiológico de GH.

El tejido adiposo tiene receptores para la GH, que tiene actividad lipolítica. En algunos estudios, pero no en otros, se informó una disminución de la grasa central evaluada por la relación cintura-cadera. Las consecuencias del aumento de la adiposidad abdominal incluyen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 y enfermedad cerebrovascular. El tratamiento a largo plazo con GH reduce la grasa corporal total, incluida la grasa visceral. La masa corporal magra y la función muscular mejoran con la terapia de GH en adultos con GHD. La GH aumenta la masa corporal magra y disminuye la masa de tejido adiposo cuando se administra a adultos con GHD o ancianos. La administración de GH causa resistencia aguda a la insulina, pero la terapia a largo plazo puede restaurar la sensibilidad a la glucosa a través de sus efectos sobre la composición corporal.

El tratamiento con GH aumenta los niveles de lipoproteína (a) (Lp (a)), pero sus efectos sobre otras lipoproteínas aún son controvertidos. Algunos estudios informaron disminuciones en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con o sin aumentos en el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) con la administración de GH, mientras que otros no. Los factores clave probablemente involucrados en los hallazgos discrepantes incluyen la heterogeneidad de los pacientes estudiados en cuanto a la edad de aparición de la GHD (infancia versus edad adulta), sexo, gravedad de la GHD y cuestiones metodológicas como la dosis y la duración de la administración de GH. Además, muchos de los estudios no tienen período de control. Hay una disminución en la expresión hepática de los receptores de LDL en GHD, que se revierte con la terapia con GH. Este fenómeno podría estar relacionado con el aumento posprandial exagerado de partículas ricas en triglicéridos observado en la GHD, que también se normaliza con la administración de GH.

La inflamación juega un papel central en la fisiopatología de la aterosclerosis. Cada lesión aterosclerótica representa una etapa diferente de un proceso inflamatorio crónico en la pared arterial, y se ha informado que diferentes marcadores a lo largo de la cascada inflamatoria predicen el riesgo cardiovascular. Entre ellos, la prueba de alta sensibilidad para la proteína C reactiva (PCR) es una de las mejor validadas. Varios estudios prospectivos respaldan un fuerte vínculo entre los niveles de CRP y el riesgo futuro de eventos coronarios. La PCR agrega un valor considerable a la medición del colesterol total y HDL en la predicción del riesgo cardiovascular.

Estos marcadores distales reflejan las consecuencias de las citocinas proinflamatorias elevadas, como la interleucina-6 (IL-6). Se sabe que la GH tiene importantes efectos inmunomoduladores. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los efectos de la GH en el proceso de aterosclerosis podrían estar mediados por la vía inflamatoria de las citoquinas. Recientemente investigamos los efectos del reemplazo fisiológico de GH en los marcadores de riesgo cardiovascular en hombres con GHD. En este estudio, encontramos que los niveles de CRP e IL-6 disminuyeron en los hombres tratados con GH en comparación con los controles a pesar de que no hubo cambios significativos en los niveles de lípidos séricos. Otros marcadores inflamatorios emergentes incluyen la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la selectina P y el ligando CD 40 (CD40L), que se cree que refleja la activación plaquetaria y puede promover la desestabilización de la placa ateromatosa. Recientemente se demostró que la mieloperoxidasa predice el riesgo temprano de infarto de miocardio y el riesgo de eventos cardíacos adversos importantes en los siguientes seis meses. Y últimamente se ha descubierto que el factor de crecimiento placentario (PlGF) es un marcador independiente de resultado adverso en pacientes con síndromes coronarios agudos. Se desconoce el efecto del eje GH-IGF-I sobre estos marcadores.

También hemos investigado recientemente los niveles de marcadores inflamatorios en mujeres con hipopituitarismo en comparación con controles sanos. Encontramos que las mujeres con hipopituitarismo tienen niveles elevados de IL-6 y CRP, lo que sugiere que la inflamación crónica puede estar involucrada en la patogénesis de la aterosclerosis en esta población. Además de los marcadores inflamatorios, se cree que los marcadores de riesgo cardiovascular trombogénico como el fibrinógeno, el activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y el activador-inhibidor 1 del plasminógeno (PAI-1) son marcadores sustitutos de la salud vascular. Será fundamental determinar si el reemplazo fisiológico de GH tiene efectos beneficiosos en pacientes con antecedentes de acromegalia y definir la influencia de la GH y el estado gonadal en estos factores de riesgo.

Se ha demostrado que la calidad de vida es peor en mujeres con deficiencia de GH tratadas por acromegalia que en mujeres con otras causas de GHD. El reemplazo de GH a corto plazo causó una mejora no significativa en los puntajes de calidad de vida en sujetos con GHD después de la curación de la acromegalia, pero los efectos de una mayor duración del tratamiento con GH no se han publicado en este subgrupo específico. Nuestro estudio proporcionará más datos sobre la calidad de vida de los sujetos después de la curación de la acromegalia (GH deficiente versus GH suficiente) y sobre los efectos de la terapia con GH en el grupo deficiente de GH.

Los datos sobre la composición corporal y los marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes con acromegalia curada son escasos. Aún no se han publicado estudios que comparen estos criterios de valoración en sujetos con suficiente GH y sujetos con deficiencia de GH con antecedentes de acromegalia. Nuestra hipótesis es que los sujetos con suficiente GH tienen un perfil más favorable que los sujetos con deficiencia de GH. Varios estudios han mostrado una normalización de las tasas de mortalidad en sujetos con acromegalia curada en comparación con sujetos con acromegalia activa. Sin embargo, no se ha demostrado que esta mejoría estuviera mediada por una normalización de los factores de riesgo cardiovascular. La recopilación de datos transversales en esta población de pacientes puede contribuir a responder esta pregunta.